COMT-Genetik (Catechol-O-Methyltransferase): der Weg im Körper

COMT-Genetik (Catechol-O-Methyltransferase) ist Teil des Weges „Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin“. Diese Seite zeigt den ganzen Weg; die Station von COMT-Genetik (Catechol-O-Methyltransferase) ist hervorgehoben.

Hier steht dieser Laborwert: COMT — Enzym, Gen mit Val158Met. Die Catechol-O-Methyltransferase hängt eine Methylgruppe von SAM an Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin und deren Abbaustufen. Im Gen COMT wird vor allem die Variante Val158Met untersucht; ihre Met-Form ist bei Körperwärme weniger stabil. Quelle 7, 10

Kurz erklärt

Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin sind Katecholamine, die aus den Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin entstehen. Sie übertragen Signale im Nervensystem; Adrenalin wirkt zusätzlich als Hormon aus dem Nebennierenmark. Sie wirken auf Herz, Gefäße und Blutzucker.

13 Stationen · 11 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Phenylalanin → Tyrosin PAH · BH4, Eisen Die Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) hängt eine OH-Gruppe an Phenylalanin; so entsteht Tyrosin. Das Enzym braucht Eisen und den Cofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4). Sein Vorrat speist den nächsten, langsamsten Schritt. Quelle 2, 3, 1↑ liefert Tyrosin ist das Substrat der Tyrosin-Hydroxylase. Weil dieser Schritt das Tempo bestimmt, entscheidet meist das Enzym, nicht der Tyrosin-Vorrat, wie viel Katecholamin entsteht. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Mehr Tyrosin bringt nicht beliebig mehr Dopamin: Die Tyrosin-Hydroxylase ist meist schon mit Tyrosin gesättigt, und in Laborversuchen hemmen hohe Tyrosin-Mengen das Enzym sogar.

zu wenig — Ist wenig Tyrosin da und arbeitet auch die PAH langsam, erhält die Tyrosin-Hydroxylase weniger Substrat; der erste Schritt zu den Katecholaminen verlangsamt sich.

in Studien beobachtet · Quelle 1, 2
Tyrosin → L-DOPA Tyrosin-Hydroxylase · BH4, Eisen Die Tyrosin-Hydroxylase macht aus Tyrosin L-DOPA; auch sie braucht Eisen und BH4. Dieser Schritt ist der langsamste des Weges – hier regelt die Zelle, wie viel gebildet wird. Dopamin und Noradrenalin bremsen diesen Schritt rückwirkend. Quelle 1, 3↑ liefert Die Tyrosin-Hydroxylase ist die Stellschraube des Weges: Dopamin und Noradrenalin bremsen sie rückwirkend, Phosphorylierung bei Nervenaktivität löst die Bremse. L-DOPA wird von der AADC meist sofort weiterverarbeitet. gesicherte Physiologie Quelle 1, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht mehr L-DOPA, baut die AADC es rasch zu Dopamin um; das Enzym kommt im Körper weit verbreitet vor und arbeitet auch außerhalb des Gehirns, wie die Fachinformation zu Carbidopa beschreibt.

zu wenig — Ist wenig BH4 oder Eisen da, kommt die Tyrosin-Hydroxylase nicht nach; dann entsteht weniger L-DOPA und in der Folge weniger Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin.

gesicherte Physiologie · Quelle 1, 3, 4, 8
L-DOPA → Dopamin AADC · Vitamin B6 (PLP) Das Enzym AADC (Decarboxylase) entfernt aus L-DOPA eine Carboxylgruppe; so entsteht Dopamin. Es braucht dafür Pyridoxalphosphat, die aktive Form von Vitamin B6. Es wirkt als Botenstoff und ist zugleich Vorstufe von Noradrenalin. Quelle 4, 1↕ beides, je nach Menge Dopamin ist Botenstoff und Vorstufe zugleich: In Bläschen gespeichert, wird es freigesetzt oder zu Noradrenalin umgebaut. Zugleich bremst es die Tyrosin-Hydroxylase, also die eigene Bildung. gesicherte Physiologie Quelle 1, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Staut sich Dopamin in der Zelle außerhalb der Bläschen, baut MAO es ab; dabei entstehen ein reaktiver Aldehyd und Wasserstoffperoxid. Zugleich hemmt mehr Dopamin die Tyrosin-Hydroxylase stärker.

zu wenig — Entsteht wenig Dopamin, fällt seine Bremse auf die Tyrosin-Hydroxylase schwächer aus, und für Noradrenalin steht weniger Vorstufe bereit.

gesicherte Physiologie · Quelle 7, 1
Dopamin → Noradrenalin Dopamin-β-Hydroxylase · Vitamin C, Kupfer In Speicherbläschen (Vesikeln) hängt die Dopamin-β-Hydroxylase eine OH-Gruppe an Dopamin. Das kupferhaltige Enzym nutzt Vitamin C (Ascorbat) als Elektronenspender. Es lässt das Herz kräftiger schlagen und Blutgefäße enger werden. Quelle 1, 5↑ liefert Noradrenalin ist der Botenstoff der sympathischen Nerven: An Adrenozeptoren von Herz und Blutgefäßen lässt es das Herz kräftiger schlagen und Gefäße enger werden. Den Großteil nehmen die Nervenzellen wieder auf. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel Noradrenalin freigesetzt, nehmen die Nervenzellen das meiste wieder auf und bauen es über MAO zu DHPG ab; was ins Blut übertritt, verstärkt die Wirkung an Herz und Gefäßen.

zu wenig — Ist wenig Vitamin C oder Kupfer da, arbeitet die Dopamin-β-Hydroxylase langsamer; dann bleibt mehr Dopamin in den Bläschen, und weniger Noradrenalin steht bereit.

gesicherte Physiologie · Quelle 7, 5, 1
Noradrenalin → Adrenalin PNMT · SAM Im Nebennierenmark überträgt die PNMT eine Methylgruppe von SAM (S-Adenosylmethionin) auf Noradrenalin. Die Bildung dieses Enzyms wird vor allem durch Cortisol reguliert. Im Blut beschleunigt es den Herzschlag und hebt den Blutzucker. Quelle 6, 1↑ liefert Adrenalin gelangt aus dem Nebennierenmark ins Blut und wirkt als Stresshormon: Es beschleunigt den Herzschlag, setzt Glukose aus den Glykogenspeichern der Leber frei und hebt so den Blutzucker. gesicherte Physiologie Quelle 6, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel Adrenalin ausgeschüttet, schlägt das Herz schneller und der Blutzucker steigt; COMT im Nebennierenmark baut einen Teil schon vor der Freisetzung zu Metanephrin ab.

zu wenig — Ist wenig SAM da oder wenig Cortisol, das die Bildung der PNMT anregt, entsteht weniger Adrenalin; mehr Noradrenalin verlässt dann das Nebennierenmark unverändert.

gesicherte Physiologie · Quelle 6, 7
DOPAC → Homovanillinsäure COMT · SAM Das Enzym COMT (Catechol-O-Methyltransferase) hängt eine Methylgruppe an DOPAC. So entsteht Homovanillinsäure, die mit dem Urin ausgeschieden wird. Damit endet die Wirkung des Dopamins. Quelle 7↓ zehrt Homovanillinsäure ist das Endprodukt des Dopamin-Abbaus und hat keine Botenstoff-Wirkung mehr. Mit ihrer Bildung verlässt Dopamin endgültig den Kreislauf und wird über die Nieren ausgeschieden. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird mehr Dopamin gebildet und abgebaut, entsteht mehr Homovanillinsäure; ihre Menge folgt dem Umsatz, nicht der Menge Dopamin, die gerade wirkt.

zu wenig — Wird COMT gebremst oder ist wenig SAM da, bleibt mehr DOPAC übrig, und weniger Homovanillinsäure entsteht.

gesicherte Physiologie · Quelle 7, 9
DHPG → MHPG COMT · SAM Außerhalb der Nervenzellen hängt COMT eine Methylgruppe an DHPG. So entsteht MHPG. Es hat keine Botenstoff-Wirkung mehr. Quelle 7↓ zehrt MHPG ist eine Zwischenstufe ohne Botenstoff-Wirkung. Es gelangt ins Blut und wird größtenteils in der Leber zu Vanillinmandelsäure weiterverarbeitet. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird mehr Noradrenalin abgebaut, entsteht mehr MHPG, und in der Leber fällt mehr Vanillinmandelsäure an.

zu wenig — Wird COMT gebremst oder ist wenig SAM da, bleibt mehr DHPG übrig, und weniger MHPG entsteht.

gesicherte Physiologie · Quelle 7, 9
MHPG → Vanillinmandelsäure ADH, ALDH · NAD⁺ In der Leber bauen Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenasen MHPG zu Vanillinmandelsäure um. Auch die Metanephrine münden über MAO in diesen Stoff. Über sie verlassen die Katecholamine den Körper. Quelle 7↓ zehrt Vanillinmandelsäure ist das Endprodukt von Noradrenalin und Adrenalin und wirkt nicht mehr als Botenstoff. Über sie verlassen die Katecholamine den Körper mit dem Urin. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Werden mehr Noradrenalin und Adrenalin umgesetzt, entsteht mehr Vanillinmandelsäure; ihre Menge folgt dem Gesamtumsatz, nicht der Menge, die gerade wirkt.

zu wenig — Arbeiten die Dehydrogenasen der Leber langsamer oder ist wenig NAD⁺ da, entsteht weniger Vanillinmandelsäure, und mehr MHPG bleibt unverändert.

gesicherte Physiologie · Quelle 7
Metanephrine → Vanillinmandelsäure MAO In der Leber bauen Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenasen MHPG zu Vanillinmandelsäure um. Auch die Metanephrine münden über MAO in diesen Stoff. Über sie verlassen die Katecholamine den Körper. Quelle 7↓ zehrt Vanillinmandelsäure ist das Endprodukt von Noradrenalin und Adrenalin und wirkt nicht mehr als Botenstoff. Über sie verlassen die Katecholamine den Körper mit dem Urin. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Werden mehr Noradrenalin und Adrenalin umgesetzt, entsteht mehr Vanillinmandelsäure; ihre Menge folgt dem Gesamtumsatz, nicht der Menge, die gerade wirkt.

zu wenig — Arbeiten die Dehydrogenasen der Leber langsamer oder ist wenig NAD⁺ da, entsteht weniger Vanillinmandelsäure, und mehr MHPG bleibt unverändert.

gesicherte Physiologie · Quelle 7

Weitere Stationen

Phenylalanin — Aminosäure Phenylalanin ist eine Aminosäure, die der Körper nicht selbst bilden kann. Sie stammt aus Nahrungseiweiß und aus dem Abbau körpereigener Eiweiße. Sie ist der Ausgangsstoff aller Katecholamine. Quelle 2↑ liefert Phenylalanin ist der Ausgangsstoff des Weges: Die PAH wandelt es in Tyrosin um. Was nicht in Eiweiß eingebaut wird, fließt so in die Tyrosin-Bildung und weiter zu den Katecholaminen. gesicherte Physiologie Quelle 2
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Staut sich Phenylalanin, weil die PAH nicht nachkommt, bleibt mehr davon im Blut, und auf diesem Weg entsteht weniger Tyrosin.

zu wenig — Kommt wenig Phenylalanin an, stammt Tyrosin vor allem direkt aus Nahrungseiweiß; der Weg zu den Katecholaminen beginnt dann eine Stufe später.

gesicherte Physiologie · Quelle 2
DOPAC — Dihydroxyphenylessigsäure Dopamin, das nicht in Bläschen gespeichert ist, baut das Enzym MAO (Monoaminoxidase) noch in der Zelle ab. Über eine Aldehyd-Zwischenstufe entsteht DOPAC. So entzieht MAO der Zelle freies Dopamin. Quelle 7↓ zehrt Der MAO-Abbau entzieht der Zelle Dopamin, das nicht in Bläschen gelangt ist. DOPAC selbst wirkt nicht als Botenstoff; seine Menge spiegelt vor allem den Umsatz in der Zelle wider. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Läuft der MAO-Abbau stärker, weil mehr Dopamin aus den Bläschen sickert oder mehr gebildet wird, entsteht mehr DOPAC, und weniger Dopamin bleibt verfügbar.

zu wenig — Wird MAO gebremst, etwa durch MAO-Hemmer, entsteht weniger DOPAC; mehr Dopamin bleibt in der Zelle und wird stärker in Bläschen gespeichert oder anders abgebaut.

gesicherte Physiologie · Quelle 7
DHPG — Dihydroxyphenylglycol Noradrenalin wird zum größten Teil in den Nervenzellen selbst abgebaut: MAO macht daraus einen Aldehyd, der weiter zu DHPG umgebaut wird. So endet die Wirkung dieses Noradrenalins. Quelle 7↓ zehrt Mit DHPG verlässt Noradrenalin die Nervenzelle als unwirksames Abbauprodukt. Weil das meiste davon aus undichten Speicherbläschen und Wiederaufnahme stammt, spiegelt DHPG vor allem den Umsatz in der Zelle wider. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Sickert mehr Noradrenalin aus den Bläschen oder wird mehr wieder aufgenommen, baut MAO mehr zu DHPG ab; weniger Noradrenalin steht dann für die Freisetzung bereit.

zu wenig — Wird MAO gebremst, entsteht weniger DHPG; mehr Noradrenalin bleibt in der Nervenzelle und wird in Bläschen zurückgespeichert.

gesicherte Physiologie · Quelle 7
Metanephrine — Normetanephrin, Metanephrin Vor allem im Nebennierenmark methyliert COMT Noradrenalin und Adrenalin direkt. So entstehen Normetanephrin und Metanephrin – mengenmäßig ein kleinerer Abbauweg. Auch so verlieren die Hormone ihre Wirkung. Quelle 7↓ zehrt Die direkte Methylierung durch COMT nimmt Noradrenalin und Adrenalin ihre Wirkung an den Rezeptoren. Weil sie schon in den Zellen des Nebennierenmarks abläuft, entstehen Metanephrine laufend, auch ohne Freisetzung. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird im Nebennierenmark mehr Noradrenalin und Adrenalin gebildet, sickert mehr davon aus den Bläschen, und COMT macht mehr Metanephrine daraus, auch wenn nicht mehr freigesetzt wird.

zu wenig — Wird COMT gebremst oder ist wenig SAM da, entstehen weniger Metanephrine; Noradrenalin und Adrenalin bleiben dann länger unverändert.

gesicherte Physiologie · Quelle 7, 9
COMT — Enzym, Gen mit Val158Met Die Catechol-O-Methyltransferase hängt eine Methylgruppe von SAM an Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin und deren Abbaustufen. Im Gen COMT wird vor allem die Variante Val158Met untersucht; ihre Met-Form ist bei Körperwärme weniger stabil. Quelle 7, 10↓ zehrt COMT macht Katecholamine durch Methylierung unwirksam. Im Stirnhirn, wo es wenige Dopamin-Transporter gibt, bestimmt COMT besonders mit, wie lange Dopamin dort wirkt. in Studien beobachtet Quelle 10, 11
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Arbeitet COMT schneller, wie bei der Val-Form, wird Dopamin im Stirnhirn rascher methyliert, und weniger davon bleibt zwischen den Nervenzellen wirksam.

zu wenig — Mit der Met-Form war die Enzymaktivität im Hirngewebe geringer; Dopamin wird im Stirnhirn dann langsamer abgebaut und wirkt dort länger.

in Studien beobachtet · Quelle 10, 11
Forschungsfeld — Die Variante Val158Met wird in der Forschung zu Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Stressverarbeitung untersucht; die Ergebnisse sind uneinheitlich. Quelle 11

Cofaktoren dieses Weges

Tetrahydrobiopterin (BH4) — Cofaktor der Phenylalanin- und der Tyrosin-Hydroxylase beim Einbau von Sauerstoff; ohne BH4 kein L-DOPA Quelle 3
Eisen — Sitzt im aktiven Zentrum der Phenylalanin- und der Tyrosin-Hydroxylase; ohne Eisen stehen beide Schritte still Quelle 1, 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
Vitamin B6 — Als Pyridoxalphosphat Cofaktor der AADC, die L-DOPA zu Dopamin umbaut; ist wenig PLP da, entsteht weniger Dopamin Quelle 4Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
Kupfer — Metall im Zentrum der Dopamin-β-Hydroxylase, die Dopamin zu Noradrenalin umbaut; ohne Kupfer kein Noradrenalin Quelle 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Kupfer (Cu)
Vitamin C — Elektronenspender der Dopamin-β-Hydroxylase im Speicherbläschen; ist wenig da, entsteht weniger Noradrenalin Quelle 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin C (Ascorbinsäure)
SAM (aus Methionin) — Methylgruppen-Spender der PNMT und der COMT; ohne SAM kein Adrenalin und kein Metanephrin Quelle 6, 7Im ORY-Katalog als Laborwert: Methionin
Magnesium — Ion im aktiven Zentrum der COMT beim Umbau der Katecholamine; COMT braucht es zum Methylieren Quelle 9Im ORY-Katalog als Laborwert: Magnesium
NAD⁺ — Nimmt bei den Aldehyd-Dehydrogenasen des Abbauwegs Wasserstoff auf; so entsteht Vanillinmandelsäure Quelle 7Im ORY-Katalog als Laborwert: NAD⁺ (Nicotinamidadenindinukleotid)

Was auf diesen Weg einwirkt

Carbidopa — Carbidopa hemmt die Decarboxylase außerhalb des Gehirns, sodass dort weniger L-DOPA zu Dopamin umgebaut wird. Ins Gehirn gelangt Carbidopa nicht. Die Fachinformation beschreibt diesen Mechanismus. Quelle 8

Quellen

Daubner SC, Le T, Wang S. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Arch Biochem Biophys 2011 · PubMed 21176768
Flydal MI, Martinez A. Phenylalanine hydroxylase: function, structure, and regulation. IUBMB Life 2013 · PubMed 23457044
Werner ER, Blau N, Thöny B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. Biochem J 2011 · PubMed 21867484
Paiardini A, Giardina G, Rossignoli G et al. New Insights Emerging from Recent Investigations on Human Group II Pyridoxal 5'-Phosphate Decarboxylases. Curr Med Chem 2017 · PubMed 27881066
Prigge ST, Mains RE, Eipper BA et al. New insights into copper monooxygenases and peptide amidation: structure, mechanism and function. Cell Mol Life Sci 2000 · PubMed 11028916
Wong DL. Epinephrine biosynthesis: hormonal and neural control during stress. Cell Mol Neurobiol 2006 · PubMed 16645894
Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev 2004 · PubMed 15317907
US-Fachinformation Sinemet (Carbidopa/Levodopa, DailyMed), Abschnitt Clinical Pharmacology, Pharmacodynamics · Fachinformation
Ma Z, Liu H, Wu B. Structure-based drug design of catechol-O-methyltransferase inhibitors for CNS disorders. Br J Clin Pharmacol 2014 · PubMed 23713800
Chen J, Lipska BK, Halim N et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. Am J Hum Genet 2004 · PubMed 15457404
Witte AV, Flöel A. Effects of COMT polymorphisms on brain function and behavior in health and disease. Brain Res Bull 2012 · PubMed 22138198

Ganzer Weg: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin