Östrogenabbau: der Weg im Körper · Biomarker & Laboranalyse

Diese Seite zeigt den biochemischen Weg hinter dem Laborwert Östrogenmetaboliten, ß-Glucuronidase: welche Stationen aufeinander folgen, welche Enzyme den Schritt machen und welche Cofaktoren sie dafür brauchen. Jede Aussage hat eine Quelle. Die Seite beschreibt allgemeines Lehrbuchwissen und sagt nichts über einen einzelnen Menschen.

Kurz erklärt

Östrogenmetaboliten sind die Umbauprodukte von Östradiol und Östron. Leberenzyme hängen zuerst OH-Gruppen an, methylieren sie und binden Zucker- oder Sulfatreste an; im Darm können Bakterien diese Bindung wieder lösen. So entscheidet die Darmflora mit, wie viel zurückkehrt.

11 Stationen · 9 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Östradiol → Östron 17β-HSD Typ 2 · NAD⁺ 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen wandeln Östradiol und Östron ineinander um: Typ 2 bildet Östron, Typ 1 bildet Östradiol. Der weitere Abbau beginnt meist beim Östron. Im Gewebe kann es wieder zu Östradiol werden. Quelle 2↑ liefert Östron bindet schwächer an den Rezeptor und dient als Vorrat: Typ 1 kann es im Gewebe wieder zu Östradiol machen, Typ 2 lenkt den Weg in Richtung Abbau. gesicherte Physiologie Quelle 2
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bildet Typ 2 viel Östron, sinkt die Wirkung am Rezeptor, und mehr Material geht in den Abbau über die Leberenzyme.

zu wenig — Wird wenig Östron gebildet oder rasch zu Östradiol zurückgewandelt, bleibt mehr wirksames Östradiol im Gewebe.

gesicherte Physiologie · Quelle 2
Östron → 2-Hydroxyöstron CYP1A1, CYP1A2 · NADPH In der Leber hängen Enzyme der Cytochrom-P450-Familie eine OH-Gruppe an den Ring. CYP1A1 und CYP1A2 tun das bevorzugt an Position 2. Es entsteht ein Catechol, also ein Ring mit zwei OH-Gruppen. Es bindet kaum noch am Rezeptor. Quelle 3↓ zehrt 2-Hydroxyöstron bindet kaum noch an den Östrogenrezeptor; der Weg über Position 2 nimmt dem Östrogen also weitgehend seine Wirkung. Als Catechol kann es weiteroxidiert werden, wenn COMT es nicht methyliert. in Studien beobachtet Quelle 4, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Läuft viel über Position 2, sinkt die Östrogenwirkung, und COMT muss mehr Catechol methylieren; dafür verbraucht sie SAM.

zu wenig — Läuft wenig über Position 2, bleibt mehr Östron für die Wege über Position 4 und 16.

gesicherte Physiologie · Quelle 3, 4
Östron → 4-Hydroxyöstron CYP1B1 · NADPH CYP1B1 setzt die OH-Gruppe an Position 4. Auch das ist ein Catechol; es lässt sich leichter zu reaktionsfreudigen Zwischenstufen weiteroxidieren, die die Methylierung im nächsten Schritt abfängt. Staut es sich, entstehen mehr davon. Quelle 3, 4↕ beides, je nach Menge 4-Hydroxyöstron wirkt noch am Östrogenrezeptor. Solange COMT nachkommt, wird es methyliert; staut es sich, oxidiert es zu Chinonen, die in Zellversuchen an DNA binden und Sauerstoffradikale bilden. in Studien beobachtet Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Staut sich 4-Hydroxyöstron, weil COMT nicht nachkommt, entstehen mehr Chinone; in Zellversuchen binden sie an DNA und bilden reaktive Sauerstoffverbindungen.

zu wenig — Bildet CYP1B1 wenig davon, entstehen auch wenige Chinone, und mehr Östron bleibt für die anderen Wege.

in Studien beobachtet · Quelle 4
Östron → 16α-Hydroxyöstron CYP3A4 · NADPH CYP3A4 hängt die OH-Gruppe an Position 16 des zweiten Ringendes. Anders als die beiden Catechole bindet dieses Produkt weiter an den Östrogenrezeptor. Aus ihm entsteht unter anderem Östriol. Quelle 4, 3↑ liefert 16α-Hydroxyöstron wirkt weiter als Östrogen: Es bindet an den Rezeptor, in Zellversuchen sogar fest und anhaltend. Aus ihm entsteht unter anderem Östriol. in Studien beobachtet Quelle 4, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Läuft viel über Position 16, bleibt mehr östrogene Wirkung erhalten, weil das Produkt weiter am Rezeptor bindet.

zu wenig — Läuft wenig darüber, wird mehr Östron über die Catechol-Wege an Position 2 und 4 umgebaut.

in Studien beobachtet · Quelle 4, 3
2-Hydroxyöstron → 2-Methoxyöstron COMT · SAM, Magnesium Die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hängt eine Methylgruppe aus SAM an eine der beiden OH-Gruppen. Das Molekül wird dadurch reaktionsträge und leichter ausscheidbar; COMT braucht Magnesium. Dafür wird SAM verbraucht. Quelle 4↓ zehrt Die Methylierung nimmt dem Catechol seine Reaktionsfreude: Es kann nicht mehr zu Chinonen oxidiert werden. Die verwandte Form 2-Methoxyöstradiol bindet kaum am Rezeptor und hat in Zellversuchen eigene Wirkungen. in Studien beobachtet Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel methyliert, wird viel SAM zu SAH verbraucht; dieselben Methylgruppen braucht die COMT auch für den Abbau der Katecholamine.

zu wenig — Arbeitet COMT langsam, etwa wenn wenig SAM oder Magnesium da ist, bleiben mehr Catechole unmethyliert und können weiteroxidieren.

in Studien beobachtet · Quelle 9, 4
4-Hydroxyöstron → 4-Methoxyöstron COMT · SAM, Magnesium Dieselbe COMT methyliert auch die 4-Form. Beide Wege enden damit bei einem Molekül, das nicht mehr weiter oxidiert wird. So entstehen aus der 4-Form keine reaktionsfreudigen Zwischenstufen mehr. Quelle 4↓ zehrt Auch hier beendet die Methylgruppe die Oxidation: Aus der reaktionsfreudigen 4-Form wird ein Molekül, das keine Chinone mehr bildet und für die Konjugation bereitsteht. in Studien beobachtet Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht viel 4-Methoxyöstron, wird entsprechend viel 4-Hydroxyöstron abgefangen, bevor es zu Chinonen oxidiert.

zu wenig — Entsteht wenig, obwohl CYP1B1 viel 4-Hydroxyöstron bildet, bleibt mehr davon unmethyliert und kann zu Chinonen oxidieren.

in Studien beobachtet · Quelle 4
2-Methoxyöstron → Östrogen-Glucuronid UGT, SULT · UDP-Glucuronsäure UGT-Enzyme hängen einen Zuckerrest an, Sulfotransferasen eine Sulfatgruppe. Erst dadurch werden die Abbauprodukte wasserlöslich genug für den Weg über Urin und Galle. Gebunden wirken Östrogene nicht mehr am Rezeptor. Quelle 5↓ zehrt Die Konjugation macht Östrogene unwirksam und wasserlöslich: Glucuronide und Sulfate binden nicht am Rezeptor und gehen über Niere und Galle hinaus. Sulfate dienen im Blut auch als Vorrat. gesicherte Physiologie Quelle 5
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel konjugiert, verlassen mehr Östrogene den Körper über Urin und Galle; dafür verbrauchen UGT und SULT UDP-Glucuronsäure und PAPS.

zu wenig — Wird wenig konjugiert, bleiben Östrogene und Catechole länger fettlöslich und damit länger im Gewebe.

gesicherte Physiologie · Quelle 5
Glucuronid im Darm → Freies Östrogen ß-Glucuronidase Viele Darmbakterien bilden das Enzym ß-Glucuronidase. Es spaltet den Zuckerrest wieder ab. Das Östrogen liegt dann frei vor und kann durch die Darmwand zurück ins Blut gelangen. So kehrt Östrogen in den Kreislauf zurück. Quelle 6, 7↑ liefert Die ß-Glucuronidase macht Östrogen wieder wirksam: Freigesetzt wird es durch die Darmwand aufgenommen und kehrt über die Pfortader zurück. So bestimmt die Darmflora mit, wie viel Östrogen im Körper bleibt. in Studien beobachtet Quelle 6, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bilden die Darmbakterien viel ß-Glucuronidase, wird mehr Östrogen freigesetzt und zurück ins Blut aufgenommen; weniger verlässt den Körper.

zu wenig — Bilden sie wenig, bleibt mehr Östrogen gebunden und geht mit dem Stuhl hinaus; ins Blut kehrt weniger zurück.

in Studien beobachtet · Quelle 6, 7
Glucuronid im Darm → Mit dem Stuhl hinaus Was gebunden bleibt und nicht wieder aufgenommen wird, verlässt den Körper mit dem Stuhl. Je mehr gebunden bleibt, desto mehr Östrogen geht hier verloren. Quelle 7↓ zehrt Dieser Ausgang entzieht dem Körper Östrogen endgültig. Je mehr im Darm gebunden bleibt, desto mehr geht hier verloren, statt in den Kreislauf zurückzukehren. gesicherte Physiologie Quelle 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Geht viel über den Stuhl hinaus, kehrt wenig zurück, und die Menge an Östrogen im Kreislauf sinkt.

zu wenig — Geht wenig hinaus, weil viel gespalten und wieder aufgenommen wird, bleibt mehr Östrogen im Kreislauf.

gesicherte Physiologie · Quelle 7

Weitere Stationen

Östradiol — wirksamstes Östrogen Östradiol entsteht aus Androgenen: Das Enzym Aromatase (CYP19A1) baut den ersten Ring des Steroids um und macht aus Testosteron Östradiol, aus Androstendion Östron. Es bindet fest an die Östrogenrezeptoren. Quelle 1↑ liefert Östradiol bindet fest an die Östrogenrezeptoren und lässt Zellen etwa in Gebärmutter, Brust, Knochen und Gefäßwand bestimmte Gene ablesen. Es ist der Ausgangspunkt aller Abbauwege dieser Karte. gesicherte Physiologie Quelle 4, 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist viel Östradiol da, werden mehr Rezeptoren besetzt; zugleich setzen 17β-HSD Typ 2 und die Leberenzyme mehr davon um.

zu wenig — Ist wenig da, etwa wenn die Aromatase wenig Androgene umbaut, bleiben die Rezeptoren seltener besetzt, und die abhängigen Gene werden seltener abgelesen.

gesicherte Physiologie · Quelle 2, 3, 1
Glucuronid im Darm — mit der Galle angekommen Ein Teil der Konjugate verlässt die Leber über die Galle und erreicht den Darm. In dieser Form kommt das Molekül nicht mehr durch die Darmwand. Ob es hinausgeht oder zurückkehrt, entscheiden Darmbakterien. Quelle 7↓ zehrt Im Darm ist das Glucuronid fest gebunden; es wirkt nicht und kommt nicht durch die Darmwand. Ob es den Körper verlässt oder zurückkehrt, entscheiden die Enzyme der Darmbakterien. gesicherte Physiologie Quelle 7, 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Kommt viel Glucuronid im Darm an, hat die ß-Glucuronidase mehr Ausgangsstoff; was nicht gespalten wird, geht mit dem Stuhl hinaus.

zu wenig — Kommt wenig an, etwa wenn mehr über die Niere ausgeschieden wird, gelangt wenig Östrogen in diesen Kreislauf zwischen Leber und Darm.

gesicherte Physiologie · Quelle 7

Cofaktoren dieses Weges

SAM (aus Methionin) — Spender der Methylgruppe, die die COMT an die Catechol-Östrogene hängt; dabei wird es zu SAH Quelle 4, 9Im ORY-Katalog als Laborwert: Methionin
Magnesium — Metall im aktiven Zentrum der COMT; ohne es methyliert sie nicht Quelle 9, 4Im ORY-Katalog als Laborwert: Magnesium
NADPH — Elektronenlieferant der Cytochrom-P450-Enzyme, die die OH-Gruppen anhängen; es wird dabei verbraucht Quelle 3, 8
Eisen — Zentralatom im Häm der Aromatase und der P450-Enzyme des Abbaus; dort wird Sauerstoff gebunden Quelle 8, 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
NAD⁺ — Wasserstoff-Empfänger der 17β-HSD Typ 2, die Östradiol zu Östron umbaut; es wird dabei zu NADH Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: NAD⁺ (Nicotinamidadenindinukleotid)
UDP-Glucuronsäure — Liefert den Zuckerrest, den die UGT-Enzyme anhängen; das macht Östrogene wasserlöslich Quelle 5
PAPS (aktives Sulfat) — Liefert die Sulfatgruppe, die Sulfotransferasen anhängen; so entstehen Östrogensulfate Quelle 5

Quellen

Simpson ER, Mahendroo MS et al. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis. Endocr Rev 1994 · PubMed 8076586
Vihko P, Isomaa V et al. Structure and function of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and type 2. Mol Cell Endocrinol 2001 · PubMed 11165013
Tsuchiya Y, Nakajima M et al. Cytochrome P450-mediated metabolism of estrogens and its regulation in human. Cancer Lett 2005 · PubMed 16112414
Zhu BT, Conney AH. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives. Carcinogenesis 1998 · PubMed 9472688
Raftogianis R, Creveling C et al. Estrogen metabolism by conjugation. J Natl Cancer Inst Monogr 2000 · PubMed 10963623
Ervin SM, Li H et al. Gut microbial β-glucuronidases reactivate estrogens as components of the estrobolome that reactivate estrogens. J Biol Chem 2019 · PubMed 31636122
Baker JM, Al-Nakkash L et al. Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical implications. Maturitas 2017 · PubMed 28778332
Iyanagi T, Xia C, Kim JJ. NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase: prototypic member of the diflavin reductase family. Arch Biochem Biophys 2012 · PubMed 22982532
Nissinen E, Männistö PT. Biochemistry and pharmacology of catechol-O-methyltransferase inhibitors. Int Rev Neurobiol 2010 · PubMed 21095460