TPH2-Genetik (Tryptophanhydroxylase 2): der Weg im Körper

TPH2-Genetik (Tryptophanhydroxylase 2) ist Teil des Weges „Serotonin und Melatonin“. Diese Seite zeigt den ganzen Weg; die Station von TPH2-Genetik (Tryptophanhydroxylase 2) ist hervorgehoben.

Hier steht dieser Laborwert: 5-Hydroxytryptophan — kurz 5-HTP. Die Tryptophan-Hydroxylase hängt eine OH-Gruppe an Tryptophan. Das Enzym trägt Eisen und braucht Tetrahydrobiopterin (BH4) und Sauerstoff. Es gibt zwei Formen: TPH1 im Darm, TPH2 in Nervenzellen. Dieser Schritt ist der langsamste des Weges. Er setzt das Tempo. Quelle 1, 7

Kurz erklärt

Serotonin und Melatonin sind Botenstoffe, die der Körper aus der Aminosäure Tryptophan bildet. Serotonin entsteht in der Darmschleimhaut und in Nervenzellen, Melatonin nachts in der Zirbeldrüse. Nur ein kleiner Teil des Tryptophans nimmt diesen Weg. Licht bremst das Melatonin.

14 Stationen · 11 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Tryptophan → 5-Hydroxytryptophan TPH1, TPH2 · BH4, Eisen Die Tryptophan-Hydroxylase hängt eine OH-Gruppe an Tryptophan. Das Enzym trägt Eisen und braucht Tetrahydrobiopterin (BH4) und Sauerstoff. Es gibt zwei Formen: TPH1 im Darm, TPH2 in Nervenzellen. Dieser Schritt ist der langsamste des Weges. Er setzt das Tempo. Quelle 1, 7↑ liefert 5-HTP ist die Vorstufe, die nur noch einen Schritt vom Serotonin entfernt ist. Weil die Tryptophan-Hydroxylase langsam arbeitet und BH4, Eisen und Sauerstoff braucht, bestimmt dieser Schritt, wie viel Serotonin überhaupt entstehen kann. gesicherte Physiologie Quelle 1, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht mehr 5-HTP, baut die AADC es rasch weiter zu Serotonin um; angehäuft wird es kaum, weil der Folgeschritt schneller läuft als dieser.

zu wenig — Ist wenig BH4 da, arbeitet die Tryptophan-Hydroxylase langsamer, und es entsteht weniger 5-HTP; dasselbe BH4 brauchen auch die Hydroxylase für Dopamin und die Bildung von Stickstoffmonoxid.

gesicherte Physiologie · Quelle 1, 2, 7
5-Hydroxytryptophan → Serotonin AADC · Vitamin B6 (PLP) Das Enzym AADC entfernt aus 5-HTP eine Carboxylgruppe; es nutzt dabei Pyridoxalphosphat, die aktive Form von Vitamin B6. Serotonin entsteht getrennt an zwei Orten: in den enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut und in Nervenzellen des Gehirns. Quelle 2, 3↕ beides, je nach Menge Serotonin ist Botenstoff an vielen Orten: Im Darm regt es die Bewegung der Darmwand an, an Gefäßen verengt oder weitet es sie, im Gehirn überträgt es Signale zwischen Nervenzellen. Je nach Rezeptor regt dieselbe Menge an oder dämpft. gesicherte Physiologie Quelle 3, 11
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Staut sich Serotonin im Spalt zwischen den Zellen, werden mehr Rezeptoren länger besetzt; die Monoaminoxidase baut dann vermehrt ab, und mehr 5-HIAA erscheint im Urin.

zu wenig — Ist wenig Serotonin da, werden die 5-HT-Rezeptoren seltener besetzt, und in der Zirbeldrüse steht weniger Ausgangsstoff für Melatonin bereit.

gesicherte Physiologie · Quelle 11, 6
Serotonin → N-Acetylserotonin AANAT · Acetyl-CoA In der Zirbeldrüse hängt das Enzym AANAT nachts eine Acetylgruppe an Serotonin. Die Menge dieses Enzyms folgt dem Tag-Nacht-Rhythmus. Licht bremst AANAT; so wird Melatonin zum Zeitsignal der Nacht. Quelle 4↑ liefert N-Acetylserotonin ist die direkte Vorstufe des Melatonins. Weil AANAT nachts stark gebildet und bei Licht rasch abgebaut wird, legt dieser Schritt fest, wann Melatonin entsteht. gesicherte Physiologie Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Läuft AANAT nachts in Dunkelheit voll, entsteht viel N-Acetylserotonin; die ASMT setzt es zu Melatonin um, und der nächtliche Anstieg fällt hoch aus.

zu wenig — Fällt nachts Licht auf die Netzhaut, wird AANAT gebremst; dann entsteht wenig N-Acetylserotonin, und der nächtliche Anstieg des Melatonins fällt kleiner aus.

gesicherte Physiologie · Quelle 4
N-Acetylserotonin → Melatonin ASMT · SAM Das Enzym ASMT überträgt eine Methylgruppe von SAM auf N-Acetylserotonin. Melatonin verlässt die Zirbeldrüse und verteilt sich über das Blut im Körper. Sein Anstieg im Blut ist das Zeitsignal der Nacht. Quelle 4↑ liefert Melatonin ist das Zeitsignal der Nacht: Sein Spiegel im Blut steigt mit der Dunkelheit und fällt am Morgen. Über MT1 und MT2 meldet es der inneren Uhr und vielen Geweben, dass Nacht ist, und senkt die Körpertemperatur leicht. gesicherte Physiologie Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist tagsüber viel Melatonin im Blut, kommt das Nachtsignal zur falschen Zeit an; die innere Uhr verschiebt sich dann, je nach Zeitpunkt nach vorn oder nach hinten.

zu wenig — Fällt der nächtliche Anstieg klein aus, etwa bei Licht in der Nacht, erhält die innere Uhr ein schwächeres Nachtsignal, und der Tag-Nacht-Rhythmus der Gewebe wird weniger klar abgestimmt.

gesicherte Physiologie · Quelle 4
Melatonin → Melatonin-Rezeptoren Melatonin bindet an die Rezeptoren MT1 und MT2. Sie sitzen unter anderem im Nucleus suprachiasmaticus, der inneren Uhr im Gehirn, und an Gefäßen und weiteren Geweben. Über sie erreicht das Nachtsignal die innere Uhr. Quelle 4↑ liefert Über MT1 und MT2 wirkt Melatonin als Nachtsignal: An der inneren Uhr dämpft MT1 die Nervenzellen, MT2 verschiebt den Takt der Uhr; an Gefäßen verengen oder weiten sie je nach Typ. gesicherte Physiologie Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Werden die Rezeptoren zur falschen Tageszeit stark besetzt, verschiebt MT2 die innere Uhr; je nach Zeitpunkt läuft sie dann früher oder später.

zu wenig — Werden die Rezeptoren nachts wenig besetzt, bleibt das Signal an die innere Uhr schwach, und die Nervenzellen dort werden weniger gedämpft.

gesicherte Physiologie · Quelle 4
6-Hydroxymelatonin → 6-Sulfatoxymelatonin Sulfotransferase Eine Sulfotransferase hängt eine Sulfatgruppe an 6-Hydroxymelatonin. In dieser wasserlöslichen Form verlässt der Stoff den Körper über den Urin. Die Menge spiegelt die nächtliche Melatonin-Bildung wider. Quelle 4↓ zehrt Die Sulfatgruppe macht das Abbauprodukt wasserlöslich, sodass die Niere es ausscheiden kann. Die Menge im Urin über eine Nacht spiegelt wider, wie viel Melatonin in dieser Zeit gebildet wurde. gesicherte Physiologie Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wurde nachts viel Melatonin gebildet, erscheint am Morgen auch viel 6-Sulfatoxymelatonin im Urin; der Stoff selbst wirkt nicht mehr als Zeitsignal.

zu wenig — Wurde nachts wenig Melatonin gebildet, etwa bei Licht in der Nacht, findet sich am Morgen weniger 6-Sulfatoxymelatonin im Urin.

gesicherte Physiologie · Quelle 4
5-HT-Rezeptoren → Wiederaufnahme SERT Der Transporter SERT holt Serotonin aus dem Spalt zwischen den Zellen zurück ins Innere. Damit endet das Signal; dasselbe Eiweiß bringt Serotonin auch in die Blutplättchen. Je schneller SERT arbeitet, desto kürzer wirkt Serotonin. Quelle 11↓ zehrt SERT beendet das Serotonin-Signal, indem er den Botenstoff aus dem Spalt zurückholt; in der Zelle wird er wiederverwendet oder von der MAO abgebaut. Je schneller SERT arbeitet, desto kürzer wirkt Serotonin an den Rezeptoren. gesicherte Physiologie Quelle 11
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Arbeitet SERT schneller, wird Serotonin rascher aus dem Spalt geräumt, und die Rezeptoren werden kürzer besetzt.

zu wenig — Wird SERT gehemmt, bleibt Serotonin länger im Spalt und besetzt die Rezeptoren länger; die Blutplättchen nehmen dann weniger Serotonin auf.

gesicherte Physiologie · Quelle 11, 3

Weitere Stationen

Tryptophan — Aminosäure aus der Nahrung Tryptophan ist eine Aminosäure, die der Körper nicht selbst bildet. Aus Nahrungseiweiß gelangt sie ins Blut und nimmt dort drei Wege: den Kynurenin-Weg, den Weg zu Serotonin und Melatonin, und den Weg der Darmbakterien zu Indol. Die Wege teilen einen Vorrat. Quelle 3, 5, 8↑ liefert Tryptophan ist der Ausgangsstoff für Serotonin und Melatonin. Es teilt seinen Vorrat mit dem Kynurenin-Weg, dem Eiweißbau und den Darmbakterien; wird einer dieser Wege stärker genutzt, bleibt für die anderen weniger. gesicherte Physiologie Quelle 5, 10, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Mehr Tryptophan im Blut bringt nicht beliebig mehr Serotonin: An der Blut-Hirn-Schranke teilt es sich den Transporter mit anderen großen Aminosäuren, und die Hydroxylase ist der langsamste Schritt. Ein Großteil läuft in den Kynurenin-Weg.

zu wenig — Kommt wenig Tryptophan an, teilen sich mehrere Wege einen kleineren Vorrat; im Gehirn steht der Hydroxylase dann weniger Ausgangsstoff zur Verfügung, und es entsteht weniger Serotonin.

gesicherte Physiologie · Quelle 10, 5, 1
Kynurenin-Weg — zweiter Weg des Tryptophans Der größere Teil des Tryptophans geht nicht in Richtung Serotonin, sondern in den Kynurenin-Weg. Dort öffnen die Enzyme TDO und IDO den Ringteil des Moleküls. Je stärker dieser Weg läuft, desto weniger Tryptophan bleibt für Serotonin. Quelle 5↓ zehrt Der Kynurenin-Weg zieht den größten Teil des Tryptophans ab. Je stärker TDO in der Leber oder IDO in Abwehrzellen arbeiten, desto weniger Tryptophan bleibt für Serotonin und Melatonin übrig. gesicherte Physiologie Quelle 5, 9
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bilden Zellen bei Entzündungssignalen mehr IDO, läuft mehr Tryptophan in diesen Weg; im Blut sinkt Tryptophan, und für die Serotonin-Bildung bleibt weniger Ausgangsstoff.

zu wenig — Laufen TDO und IDO langsamer, bleibt mehr Tryptophan im Blut, und mehr davon steht für Eiweißbau und Serotonin bereit; die Bildung von NAD⁺ aus Tryptophan geht dann zurück.

gesicherte Physiologie · Quelle 9, 5
5-HIAA — 5-Hydroxyindolessigsäure Die Monoaminoxidase (MAO) baut Serotonin über eine Aldehyd-Zwischenstufe ab. Eine Aldehyd-Dehydrogenase macht daraus 5-HIAA, das mit dem Urin ausgeschieden wird. So endet die Wirkung des Serotonins. Quelle 6↓ zehrt Die Bildung von 5-HIAA beendet die Wirkung des Serotonins: MAO baut es ab, und das Abbauprodukt wirkt nicht mehr an den Rezeptoren. Die Menge im Urin spiegelt wider, wie viel Serotonin der Körper insgesamt abgebaut hat. gesicherte Physiologie Quelle 6, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel Serotonin gebildet, etwa im Darm, läuft auch mehr durch die MAO, und mehr 5-HIAA erscheint im Urin. Bei der Reaktion entstehen zudem Wasserstoffperoxid und ein Aldehyd, die die Zelle weiter abbauen muss.

zu wenig — Arbeitet die MAO langsamer, bleibt Serotonin länger erhalten und besetzt länger seine Rezeptoren; es entsteht weniger 5-HIAA.

gesicherte Physiologie · Quelle 6, 3
6-Hydroxymelatonin — in der Leber In der Leber hängt das Enzym CYP1A2 eine OH-Gruppe an Melatonin. So räumt die Leber Melatonin rasch aus dem Blut. Quelle 4↓ zehrt Die OH-Gruppe ist der erste Schritt, mit dem die Leber Melatonin aus dem Blut räumt. Weil CYP1A2 rasch arbeitet, hält sich Melatonin nur kurz im Blut, und sein Spiegel folgt eng der Bildung in der Zirbeldrüse. gesicherte Physiologie Quelle 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Arbeitet CYP1A2 schneller, wird Melatonin rascher aus dem Blut geräumt, und das Nachtsignal fällt kürzer aus.

zu wenig — Arbeitet CYP1A2 langsamer, etwa weil andere Stoffe das Enzym besetzen, bleibt Melatonin länger im Blut, und das Nachtsignal hält länger an.

gesicherte Physiologie · Quelle 4
Indol-Weg — durch Darmbakterien Bakterien im Dickdarm spalten Tryptophan mit dem Enzym Tryptophanase. Dabei entstehen Indol und verwandte Stoffe; sie binden an den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor der Darmschleimhaut und werden über den Urin ausgeschieden. Dieser Abzweig zehrt am Tryptophan-Vorrat. Quelle 8↕ beides, je nach Menge Der Indol-Weg zweigt Tryptophan im Darm ab, bevor es ins Blut gelangt. Indole wirken über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor auf die Darmschleimhaut und ihre Abwehrzellen; im Tiermodell halten sie so die Schleimhautbarriere dicht. in Studien beobachtet Quelle 8
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bauen Bakterien viel Tryptophan zu Indol um, steht weniger davon für die Aufnahme ins Blut bereit. In der Leber wird Indol zu Indoxylsulfat umgebaut, das über die Niere ausgeschieden wird.

zu wenig — Bilden die Darmbakterien wenig Indol, erhält der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor der Darmschleimhaut weniger Signal; im Tiermodell wird die Schleimhautbarriere dann durchlässiger.

in Studien beobachtet · Quelle 8
Serotonin im Blut — Speicher in Blutplättchen Der größte Teil des Serotonins stammt aus dem Darm. Blutplättchen nehmen es über den Transporter SERT auf und speichern es. Die Blut-Hirn-Schranke überquert Serotonin nicht; das Gehirn bildet seines selbst. Bei Verletzungen geben die Plättchen es frei. Quelle 3↑ liefert Blutplättchen sammeln Serotonin und geben es frei, wenn sie sich an einer verletzten Gefäßwand anlagern. Dort verengt es kleine Gefäße und lockt weitere Blutplättchen an; so trägt es zur Blutstillung bei. gesicherte Physiologie Quelle 3, 11
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Gibt der Darm viel Serotonin ins Blut ab, nehmen die Blutplättchen mehr davon auf, bis ihr Speicher gefüllt ist; was frei im Blut bleibt, wird über die MAO zu 5-HIAA abgebaut.

zu wenig — Enthalten die Blutplättchen wenig Serotonin, etwa wenn SERT gehemmt ist, geben sie bei einer Verletzung weniger davon frei; die Verengung kleiner Gefäße und das Anlocken weiterer Plättchen fallen schwächer aus.

gesicherte Physiologie · Quelle 3, 11, 6
5-HT-Rezeptoren — Bindestellen Serotonin wirkt über eine Familie von Rezeptoren, 5-HT1 bis 5-HT7. Die meisten geben das Signal über G-Proteine weiter, 5-HT3 ist ein Ionenkanal. Sie sitzen in der Darmwand, an Gefäßen und in Nervenzellen. Der Rezeptor entscheidet, ob es anregt oder dämpft. Quelle 11↕ beides, je nach Menge Welche Wirkung Serotonin hat, entscheidet der Rezeptor: Einige Typen dämpfen die Zelle, andere erregen sie, 5-HT3 lässt als Ionenkanal direkt Ionen einströmen. Dieselbe Menge Serotonin kann so an einem Ort anregen und am anderen bremsen. gesicherte Physiologie Quelle 11
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Werden die Rezeptoren stark besetzt, laufen die von ihnen gesteuerten Vorgänge stärker: Die Darmwand bewegt sich schneller, Gefäße verengen oder weiten sich, und über 5-HT3 entsteht Brechreiz.

zu wenig — Werden die Rezeptoren wenig besetzt, fallen diese Signale schwächer aus; im Darm etwa bewegt sich die Wand langsamer.

gesicherte Physiologie · Quelle 11, 3

Cofaktoren dieses Weges

Tetrahydrobiopterin (BH4) — Cofaktor der Tryptophan-Hydroxylase, die 5-HTP bildet; ist wenig BH4 da, entsteht weniger 5-HTP Quelle 1, 7
Eisen — Metall im aktiven Zentrum der Tryptophan-Hydroxylase; ohne Eisen steht dieser Schritt still Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
Sauerstoff — Die Tryptophan-Hydroxylase baut ein Sauerstoffatom in den Ring des Tryptophans ein; ohne ihn kein 5-HTP Quelle 1
Vitamin B6 — Als Pyridoxalphosphat Cofaktor der AADC, die 5-HTP zu Serotonin umbaut; ist wenig PLP da, entsteht weniger Serotonin Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
Acetyl-CoA — Liefert der AANAT die Acetylgruppe für N-Acetylserotonin; der Schritt, den Licht bremst Quelle 4
S-Adenosylmethionin (SAM) — Methylgruppen-Spender der ASMT, die Melatonin bildet; letzter Schritt zum Melatonin Quelle 4
Vitamin B2 (FAD) — Als FAD Cofaktor der Monoaminoxidase, die Serotonin abbaut; so endet das Serotonin-Signal Quelle 6

Was auf diesen Weg einwirkt

Entzündungssignale — Interferon-γ, TNF und bakterielles LPS lassen viele Zellen das Enzym IDO stärker bilden. Dann geht mehr Tryptophan in den Kynurenin-Weg, und für diesen Schritt bleibt weniger übrig. Quelle 9, 5
Konkurrenz am Transport — Tryptophan teilt sich den Transporter LAT1 an der Blut-Hirn-Schranke mit anderen großen neutralen Aminosäuren. Wie viel ins Gehirn gelangt, hängt vom Verhältnis dieser Aminosäuren im Blut ab. Quelle 10
Licht am Auge — Licht auf der Netzhaut meldet sich über den Nucleus suprachiasmaticus, die innere Uhr, und eine Nervenbahn an die Zirbeldrüse. Das Enzym AANAT wird dann weniger gebildet, und der nächtliche Anstieg des Melatonins fällt kleiner aus. Quelle 4

Quellen

Roberts KM, Fitzpatrick PF. Mechanisms of tryptophan and tyrosine hydroxylase. IUBMB Life 2013 · PubMed 23441081
Paiardini A, Giardina G, Rossignoli G et al. New Insights Emerging from Recent Investigations on Human Group II Pyridoxal 5'-Phosphate Decarboxylases. Curr Med Chem 2017 · PubMed 27881066
Jones LA, Sun EW, Martin AM et al. The ever-changing roles of serotonin. Int J Biochem Cell Biol 2020 · PubMed 32479926
Claustrat B, Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie 2015 · PubMed 25908646
Badawy AA. Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism: Regulatory and Functional Aspects. Int J Tryptophan Res 2017 · PubMed 28469468
Edmondson DE, Binda C. Monoamine Oxidases. Subcell Biochem 2018 · PubMed 29464559
Werner ER, Blau N, Thöny B. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. Biochem J 2011 · PubMed 21867484
Agus A, Planchais J, Sokol H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe 2018 · PubMed 29902437
Munn DH, Mellor AL. Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses. Trends Immunol 2013 · PubMed 23103127
Fernstrom JD. Large neutral amino acids: dietary effects on brain neurochemistry and function. Amino Acids 2013 · PubMed 22677921
Berger M, Gray JA, Roth BL. The expanded biology of serotonin. Annu Rev Med 2009 · PubMed 19630576

Ganzer Weg: Serotonin und Melatonin