Folsäure: der Weg im Körper · Biomarker & Blutanalyse

Diese Seite zeigt den biochemischen Weg hinter dem Laborwert Folsäure (Vitamin B9): welche Stationen aufeinander folgen, welche Enzyme den Schritt machen und welche Cofaktoren sie dafür brauchen. Jede Aussage hat eine Quelle. Die Seite beschreibt allgemeines Lehrbuchwissen und sagt nichts über einen einzelnen Menschen.

Kurz erklärt

Folsäure ist ein B-Vitamin; in Lebensmitteln kommt es als Folat vor. In der Zelle trägt es als Tetrahydrofolat einzelne Kohlenstoff-Einheiten – für die Bausteine von DNA und RNA und für den Methionin-Kreislauf. Ist wenig Folat da, stockt die DNA-Synthese; Homocystein staut sich.

11 Stationen · 7 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Folat in der Nahrung → Folat-Monoglutamat Folat-Hydrolase Ein Enzym am Bürstensaum des Dünndarms spaltet die Glutamat-Kette ab, bis ein einziger Baustein übrig bleibt. Erst diese Form kann die Darmzelle aufnehmen. Ist die Kette nicht abgespalten, erkennt der Transporter das Folat nicht. Quelle 1↑ liefert Die Folat-Hydrolase macht Nahrungsfolat aufnahmefähig: Erst das Monoglutamat passt in den Transporter der Darmzelle. Folsäure liegt schon als Monoglutamat vor und braucht diesen Schritt nicht. gesicherte Physiologie Quelle 1, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Liegt viel Monoglutamat an der Darmoberfläche, gelangt es nur so schnell hinein, wie der Transporter PCFT es hereinholt; mehr Arbeit der Hydrolase beschleunigt die Aufnahme dann nicht.

zu wenig — Arbeitet die Hydrolase langsam, bleibt mehr Folat als Polyglutamat zurück; diese Form erkennt der Transporter nicht, und sie geht weiter durch den Darm.

gesicherte Physiologie · Quelle 1
Folat-Monoglutamat → In die Darmzelle PCFT · Protonen Der Transporter PCFT schleust Folat zusammen mit Protonen in die Zelle. Er arbeitet am besten im leicht sauren Milieu des oberen Dünndarms. Ist das Milieu weniger sauer, gelangt weniger Folat hinein. Quelle 1, 5↑ liefert PCFT ist der Haupteingang für Folat im Darm. Die Protonen, die er mitnimmt, treiben den Transport an; deshalb hängt die Aufnahme vom sauren Milieu an der Darmoberfläche ab. gesicherte Physiologie Quelle 1, 5
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist PCFT ausgelastet, steigt die Aufnahme nicht weiter mit dem Angebot; nur bei großen Mengen gelangt zusätzlich Folat auf einem langsamen, nicht sättigbaren Weg in die Darmzelle.

zu wenig — Ist das Milieu an der Darmoberfläche weniger sauer, stehen PCFT weniger Protonen zur Verfügung, und es schleust weniger Folat in die Zelle.

gesicherte Physiologie · Quelle 1, 5
In die Darmzelle → 5-Methyl-THF im Blut DHFR, MTHFR · NADPH In Darmzelle und Leber wird Folat zu Tetrahydrofolat (THF) reduziert und methyliert; im Blut kreist es fast nur als 5-Methyl-THF. Folsäure durchläuft dieselbe Reduktion durch DHFR, das in der Leber langsam arbeitet. Der Rest kreist unverändert im Blut. Quelle 1, 4↑ liefert 5-Methyl-THF ist die Form, in der Folat die Gewebe erreicht. Folsäure muss dafür erst zweimal von DHFR reduziert werden; Folat aus der Nahrung liegt meist schon reduziert vor. gesicherte Physiologie Quelle 1, 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Kommt mehr Folsäure an, als DHFR in der Leber umsetzt, erscheint nicht umgesetzte Folsäure im Blut; weil das Enzym langsam und von Mensch zu Mensch verschieden schnell arbeitet, geschieht das bei unterschiedlichen Mengen.

zu wenig — Gelangt wenig Folat aus dem Darm, sinkt das 5-Methyl-THF im Blut, und die Zellen erhalten weniger Nachschub für ihren Folat-Kreis.

gesicherte Physiologie · Quelle 4, 1
5-Methyl-THF → THF Methionin-Synthase · Vitamin B12 Die Methionin-Synthase überträgt die Methylgruppe auf Homocystein. Aus 5-Methyl-THF wird dabei wieder THF - die Grundform, aus der alle anderen Folat-Formen hervorgehen. Ist wenig THF frei, entstehen alle folgenden Bausteine langsamer. Quelle 3, 2↑ liefert THF ist der freie Träger im Folat-Kreis: Es nimmt Kohlenstoff-Einheiten von Serin auf und gibt sie über seine Trägerformen an die Bausteine von DNA und RNA und an den Methionin-Kreislauf weiter. gesicherte Physiologie Quelle 2, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Steht viel THF bereit, nimmt die SHMT mehr Kohlenstoff-Einheiten von Serin auf; aus Serin wird dabei Glycin.

zu wenig — Ist wenig THF frei, etwa weil Folat als 5-Methyl-THF gefangen ist, nimmt die SHMT weniger Kohlenstoff-Einheiten auf, und alle folgenden Bausteine entstehen langsamer.

gesicherte Physiologie · Quelle 2, 3
THF → 5,10-Methylen-THF SHMT · Serin, Vitamin B6 (PLP) Die SHMT überträgt eine Kohlenstoff-Einheit von Serin auf THF; ihr Cofaktor ist Vitamin B6. Aus dem Ergebnis stellt das Enzym MTHFR mit FAD wieder 5-Methyl-THF her, und der Kreis schließt sich. Ist wenig davon da, wird weniger dTMP gebildet. Quelle 2↑ liefert 5,10-Methylen-THF ist die Weiche des Folat-Kreises: Die Thymidylat-Synthase nutzt es für dTMP, MTHFD1 für Purine, die MTHFR für 5-Methyl-THF. Der Schritt der MTHFR läuft nur in eine Richtung. gesicherte Physiologie Quelle 2, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Läuft viel davon über die MTHFR, wird es als 5-Methyl-THF festgelegt; zurück in den Kreis kommt es nur über die Methionin-Synthase, die dafür Vitamin B12 braucht.

zu wenig — Ist wenig 5,10-Methylen-THF da, teilen sich dTMP-Bildung, Purin-Bau und MTHFR denselben knappen Vorrat, und alle drei Wege laufen langsamer.

gesicherte Physiologie · Quelle 3, 2
5,10-Methylen-THF → dTMP Thymidylat-Synthase · dUMP Die Thymidylat-Synthase überträgt die Kohlenstoff-Einheit auf dUMP. So entsteht dTMP, einer der vier Bausteine der DNA. Ist wenig Folat da, wird weniger Thymidin gebildet, und die DNA-Synthese bremst. Quelle 2↑ liefert Für dTMP gibt 5,10-Methylen-THF nicht nur eine Kohlenstoff-Einheit, sondern auch Wasserstoff ab und wird zu Dihydrofolat; DHFR muss es mit NADPH wieder zu THF reduzieren. gesicherte Physiologie Quelle 2
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel dTMP gebildet, entsteht ebenso viel Dihydrofolat; die Zelle braucht dann mehr Arbeit der DHFR und mehr NADPH, um ihr THF zurückzugewinnen.

zu wenig — Ist wenig Folat da, wird weniger Thymidin gebildet; ohne diesen Baustein bremst die DNA-Synthese in Zellen, die sich teilen.

gesicherte Physiologie · Quelle 2
5,10-Methylen-THF → 10-Formyl-THF MTHFD1 · NADP+ Das Enzym MTHFD1 wandelt die Kohlenstoff-Einheit in eine Formyl-Gruppe um. Sie sitzt nun am Stickstoff-Atom Nummer zehn des Folats. Diese Formyl-Gruppe braucht die Zelle für den Bau der Purine. Quelle 2↑ liefert 10-Formyl-THF stellt die Formyl-Gruppen für den Aufbau der Purine bereit. In den Mitochondrien entsteht aus Kohlenstoff-Einheiten auch Formiat, das die Zelle im Zellplasma wieder an THF bindet. gesicherte Physiologie Quelle 2
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bildet die Zelle mehr 10-Formyl-THF, als die Purin-Synthese braucht, kann sie die Formyl-Gruppe über das Enzym ALDH1L abbauen und als Kohlendioxid abgeben; dabei entsteht NADPH.

zu wenig — Ist wenig 10-Formyl-THF da, holen sich GART und ATIC weniger Formyl-Gruppen, und neue Purine entstehen langsamer.

gesicherte Physiologie · Quelle 2
10-Formyl-THF → Purin-Bausteine GART, ATIC Zwei Enzyme der Purin-Synthese holen sich die Formyl-Gruppe von 10-Formyl-THF. Purine sind Bausteine von DNA, RNA und von ATP. Ist wenig 10-Formyl-THF da, entstehen langsamer neue Purine. Quelle 2↑ liefert Zwei Kohlenstoff-Atome jedes neu gebauten Purinrings stammen aus 10-Formyl-THF. So hängt der Neubau von Bausteinen für DNA, RNA und ATP unmittelbar am Folat-Kreis. gesicherte Physiologie Quelle 2

Weitere Stationen

Folat in der Nahrung — meist als Polyglutamat Folat steckt vor allem in grünem Gemüse, Hülsenfrüchten und Leber. Am Grundgerüst hängt dort eine Kette aus mehreren Glutamat-Bausteinen. Folsäure ist die synthetische Form mit nur einem Glutamat. Der Körper bildet Folat nicht selbst. Quelle 1↑ liefert Die Nahrung liefert das Folat, mit dem die Zellen Kohlenstoff-Einheiten übertragen; der Körper bildet es nicht selbst. Das Polyglutamat aus Lebensmitteln muss erst gekürzt werden, Folsäure mit ihrem einen Glutamat nicht. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Kommt viel Folsäure an, wird sie im Darm rasch aufgenommen, in der Leber aber nur langsam von DHFR reduziert; nicht umgesetzte Folsäure erscheint dann im Blut.

zu wenig — Kommt wenig Folat an, gelangt weniger 5-Methyl-THF ins Blut; den Zellen steht mit der Zeit weniger THF für die Übertragung von Kohlenstoff-Einheiten bereit.

gesicherte Physiologie · Quelle 1, 4
5-Methyl-THF — kommt in der Zelle an Zellen holen 5-Methyl-THF über eigene Transporter herein. In dieser Form ist die Methylgruppe festgelegt: Sie wird nur in einer einzigen Reaktion wieder frei. Ist wenig Vitamin B12 da, bleibt Folat in dieser Form gefangen. Quelle 5, 3↑ liefert Mit 5-Methyl-THF erhält die Zelle Folat und zugleich eine Methylgruppe für Homocystein. Für andere Reaktionen nutzbar wird es erst, wenn die Methionin-Synthase ihm die Methylgruppe abnimmt. gesicherte Physiologie Quelle 5, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist wenig Vitamin B12 da, staut sich 5-Methyl-THF in der Zelle: Die Methylgruppe wird nicht abgegeben, das Folat bleibt in dieser Form gefangen, und andere Folat-Formen werden knapp.

zu wenig — Kommt wenig 5-Methyl-THF in der Zelle an, erhält die Methionin-Synthase weniger Methylgruppen; weniger Homocystein wird zu Methionin, und Homocystein staut sich.

gesicherte Physiologie · Quelle 3
Homocystein zu Methionin — die zweite Seite der Reaktion Dieselbe Reaktion hat zwei Seiten. Während 5-Methyl-THF seine Methylgruppe abgibt, nimmt Homocystein sie auf und wird zu Methionin. Ohne Vitamin B12 als Cofaktor steht die Reaktion still. Stockt sie, staut sich Homocystein. Quelle 3↑ liefert Die Reaktion baut Homocystein ab und liefert Methionin, aus dem SAM entsteht, der Spender der Methylgruppen vieler Reaktionen. SAM hemmt seinerseits die MTHFR und bremst so den Nachschub an 5-Methyl-THF. gesicherte Physiologie Quelle 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht viel Methionin und daraus SAM, hemmt SAM die MTHFR; dann wird weniger 5-Methyl-THF gebildet, und mehr Folat bleibt für die Bausteine von DNA und RNA.

zu wenig — Stockt diese Reaktion, staut sich Homocystein, es entsteht weniger Methionin und weniger SAM, und Folat bleibt als 5-Methyl-THF gefangen.

gesicherte Physiologie · Quelle 3, 2

Cofaktoren dieses Weges

Vitamin B12 — Cofaktor der Methionin-Synthase, die die Methylgruppe von 5-Methyl-THF auf Homocystein überträgt, sodass THF frei wird Quelle 3Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B12
Vitamin B6 — Cofaktor (PLP) der SHMT, die eine Kohlenstoff-Einheit von Serin auf THF überträgt; so entsteht 5,10-Methylen-THF Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
Serin — Liefert die Kohlenstoff-Einheit, die im Folat-Kreis weitergereicht wird; dabei entsteht Glycin Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Serin
Vitamin B2 (FAD) — Flavin-Cofaktor der MTHFR, die 5,10-Methylen-THF zu 5-Methyl-THF umbaut; dieser Schritt ist nicht umkehrbar Quelle 3, 2
NADPH — Wasserstoff-Lieferant der DHFR und der MTHFR; ohne Wasserstoff stockt die Reduktion zu THF Quelle 4, 2
Zink — Zwei Zinkatome im aktiven Zentrum der Folat-Hydrolase am Bürstensaum des Dünndarms; nötig für die Aufnahme Quelle 7, 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Zink

Was auf diesen Weg einwirkt

Methotrexat — Methotrexat hemmt die Dihydrofolat-Reduktase. Dadurch wird weniger Folat in die reduzierte Form überführt, mit der die Zelle arbeitet; dieser Mechanismus ist pharmakologisch beschrieben. Quelle 6

Quellen

Visentin M, Diop-Bove N, Zhao R et al. The intestinal absorption of folates. Annu Rev Physiol 2014 · PubMed 24512081
Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab 2017 · PubMed 27641100
Froese DS, Fowler B, Baumgartner MR. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle - biochemistry, pathways, and regulation. J Inherit Metab Dis 2019 · PubMed 30693532
Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 · PubMed 19706381
Zhao R, Diop-Bove N, Visentin M et al. Mechanisms of membrane transport of folates into cells and across epithelia. Annu Rev Nutr 2011 · PubMed 21568705
Maksimovic V, Pavlovic-Popovic Z, Vukmirovic S et al. Molecular mechanism of action and pharmacokinetic properties of methotrexate. Mol Biol Rep 2020 · PubMed 32415503
Vorlova B, Knedlik T, Tykvart J et al. GCPII and its close homolog GCPIII: from a neuropeptidase to a cancer marker and beyond. Front Biosci (Landmark Ed) 2019 · PubMed 30844704