Zonulin und Darmbarriere: der Weg im Körper · Biomarker & Stuhlanalyse

Diese Seite zeigt den biochemischen Weg hinter dem Laborwert Zonulin (Stuhl): welche Stationen aufeinander folgen, welche Enzyme den Schritt machen und welche Cofaktoren sie dafür brauchen. Jede Aussage hat eine Quelle. Die Seite beschreibt allgemeines Lehrbuchwissen und sagt nichts über einen einzelnen Menschen.

Kurz erklärt

Zonulin ist ein Eiweiß, das Darmzellen nach bestimmten Reizen nach außen abgeben; es ist die Vorstufe von Haptoglobin 2. Von außen bindet es an Rezeptoren derselben Zellen und lockert über ein Signal im Zellinneren die Verbindungen zwischen ihnen. Der Spalt wird dann weiter.

9 Stationen · 8 Quellen

Grafik seitlich wischen

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Reiz an der Darmwand → Rezeptor CXCR3 Gliadin-Bruchstücke binden an den Rezeptor CXCR3 der Darmzelle. Über das Signaleiweiß MyD88 wird das Signal nach innen weitergegeben. Ohne CXCR3 und MyD88 bleibt die Abgabe aus. Quelle 1↑ liefert CXCR3 ist das Eingangstor für Gliadin: Erst die Bindung dort setzt über MyD88 die Abgabe von Zonulin in Gang. In Zellkultur und Tiermodell bleibt die Abgabe ohne CXCR3 oder MyD88 aus. in Studien beobachtet Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Tragen Darmzellen mehr CXCR3 an der Oberfläche, binden mehr Gliadin-Bruchstücke, und das Signal zur Abgabe von Zonulin fällt stärker aus.

zu wenig — Fehlt CXCR3 oder MyD88, kommt das Signal nicht in der Zelle an; im Tiermodell geben die Darmzellen auf Gliadin dann kaum Zonulin ab.

in Studien beobachtet · Quelle 1
Rezeptor CXCR3 → Zonulin wird abgegeben · MyD88 Die Zelle gibt daraufhin Zonulin nach außen ab. Zonulin ist die Vorstufe des Eiweißes Haptoglobin 2, deshalb auch Prä-Haptoglobin 2 genannt. Von außen wirkt es auf die Verbindungen zwischen den Zellen. Quelle 2, 1↑ liefert Zonulin ist das Bindeglied zwischen Reiz und Barriere: Abgegeben wirkt es auf dieselben und benachbarte Zellen zurück. Nur die ungespaltene Form lockert die Verbindungen; gespalten verliert es diese Wirkung. in Studien beobachtet Quelle 2, 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel Zonulin abgegeben, sind mehr Rezeptoren an der Zelloberfläche besetzt, und die Verbindungen zwischen den Zellen bleiben länger gelockert.

zu wenig — Wird wenig Zonulin abgegeben, bleibt das Signal zum Lockern aus, und die Verbindungen zwischen den Zellen bleiben weitgehend geschlossen.

in Studien beobachtet · Quelle 1, 3
Zonulin wird abgegeben → Zonulin im Stuhl Ein Teil des abgegebenen Zonulins findet sich im Stuhl und im Blut. Untersuchungen zeigen, dass verbreitete Testkits nicht Prä-Haptoglobin 2 selbst erfassen, sondern verwandte Eiweiße wie Properdin. Quelle 5
Rezeptor PAR2, EGFR → Signal im Zellinneren Proteinkinase C Der Rezeptor schaltet die Proteinkinase C ein. Sie hängt Phosphat-Gruppen an die Eiweiße der Verbindungsstellen zwischen zwei Darmzellen. Dadurch lockern sich die Verbindungen. Quelle 1↕ beides, je nach Menge Die Proteinkinase C verändert die Eiweiße der Verbindungsstelle, indem sie Phosphat-Gruppen anhängt. Je nach Art der Kinase und Ort der Phosphat-Gruppe wird die Verbindung dabei gelockert oder fester gebaut. in Studien beobachtet Quelle 1, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bleibt die Proteinkinase C lange aktiv, bleiben mehr Phosphat-Gruppen an den Verbindungseiweißen, und das Aktin-Gerüst bleibt zusammengezogen.

zu wenig — Ist die Kinase kaum aktiv, etwa weil wenig Diacylglycerol und Calcium da sind, bleiben die Verbindungseiweiße unverändert, und das Signal von Zonulin kommt an der Verbindungsstelle nicht an.

in Studien beobachtet · Quelle 1, 6
Signal im Zellinneren → Tight Junction öffnet · Aktin-Gerüst Die Verbindungsstellen lockern sich, das Aktin-Gerüst zieht sich zusammen. Der Spalt zwischen zwei Darmzellen wird dadurch für kurze Zeit weiter. Bleibt der Zug bestehen, bleibt auch der Spalt offen. Quelle 4, 1↕ beides, je nach Menge Zieht sich das Aktin-Gerüst zusammen, zerrt es an den Verschlusseiweißen und weitet den Spalt. Kurz geöffnet ist das ein umkehrbarer Vorgang; bleibt der Zug bestehen, bleibt auch der Spalt offen. in Studien beobachtet Quelle 1, 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bleibt die Naht lange gelockert, treten mehr Bestandteile aus dem Darminhalt in die Darmwand über und treffen dort auf Immunzellen.

zu wenig — Öffnet sich die Naht kaum, bleibt der Weg zwischen den Zellen eng; Wasser und Ionen gelangen dann vor allem über Kanäle und Pumpen durch die Zellen selbst.

in Studien beobachtet · Quelle 1, 4
Tight Junction öffnet → Weg zwischen den Zellen Über diesen Weg treten Wasser, Ionen und kleine Moleküle zwischen den Zellen hindurch. Werden die Phosphat-Gruppen wieder abgenommen, schließt sich der Spalt. Lange offen lässt er auch größere Moleküle in die Darmwand. Quelle 1, 3↕ beides, je nach Menge Über den geöffneten Weg tritt Wasser mit Ionen ins Darmlumen und trägt Bakterien fort. Bleibt er lange offen, gelangen auch größere Moleküle wie Nahrungs- und Bakterienbestandteile in die Darmwand. in Studien beobachtet Quelle 1, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bleibt der Weg lange offen, gelangen mehr Nahrungs- und Bakterienbestandteile unter die Zellschicht; dort lösen sie eine Antwort von Immunzellen aus.

zu wenig — Ist der Weg kaum offen, treten zwischen den Zellen nur wenig Wasser und Ionen hindurch, und der Ausstrom ins Darmlumen bleibt klein.

in Studien beobachtet · Quelle 1, 3

Weitere Stationen

Reiz an der Darmwand — Bakterien, Gliadin-Teile Bestimmte Bakterien im Dünndarm und Bruchstücke des Weizeneiweißes Gliadin treffen auf die Oberfläche der Darmzellen. Darauf antworten sie mit der Abgabe von Zonulin. Quelle 1↑ liefert Bakterien und Gliadin sind die beiden beschriebenen Auslöser, auf die Darmzellen mit der Abgabe von Zonulin antworten. Der folgende Wasserstrom ins Darmlumen trägt Bakterien fort. in Studien beobachtet Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Treffen anhaltend Gliadin-Teile oder Bakterien auf die Darmwand, geben die Zellen fortlaufend Zonulin ab, und die Verbindungen zwischen ihnen bleiben länger gelockert.

zu wenig — Kommen wenig solche Reize an, geben die Darmzellen kaum Zonulin ab, und die Verbindungen zwischen ihnen bleiben weitgehend geschlossen.

in Studien beobachtet · Quelle 1
Rezeptor PAR2, EGFR — an der Zelloberfläche Von außen bindet Zonulin an die Rezeptoren PAR2 und EGFR derselben oder benachbarter Zellen. Damit beginnt seine Wirkung an der Barriere. Dabei wird EGFR über PAR2 mit angeschaltet. Quelle 3, 1↑ liefert Bindet Zonulin an PAR2, wird über diesen Rezeptor zugleich EGFR mit angeschaltet; beide geben das Signal zum Lockern ins Zellinnere. In Zellkultur und Tiermodell bleibt die Wirkung ohne PAR2 aus. in Studien beobachtet Quelle 2, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Sind viele Rezeptoren mit Zonulin besetzt, wird das Signal ins Zellinnere öfter ausgelöst, und die Verbindungen lockern sich weiter.

zu wenig — Sind die Rezeptoren kaum besetzt oder fehlt PAR2, bleibt das Signal aus; in Zellkultur und Tiermodell bleibt die Barriere dann dicht.

in Studien beobachtet · Quelle 2, 3
ZO-1, Occludin, Claudine — Eiweiße der Verbindung Die Verbindungsstelle besteht aus mehreren Eiweißen: Claudine und Occludin bilden den Verschluss, ZO-1 verankert ihn am Gerüst aus Aktin. Die Claudine bestimmen, wie dicht die Naht ist. Quelle 4↑ liefert Claudine bestimmen, welche Ionen und wie viel Wasser den Spalt passieren; Occludin und ZO-1 halten den Verschluss am Aktin-Gerüst fest. Je nach Claudin-Sorte ist die Naht dichter oder durchlässiger. gesicherte Physiologie Quelle 4, 7
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Sind viele abdichtende Claudine eingebaut, wird der Spalt enger, und weniger Ionen und Wasser treten zwischen den Zellen hindurch.

zu wenig — Sind wenig Verbindungseiweiße eingebaut oder ist ZO-1 nicht am Aktin verankert, bildet sich kein dichter Verschluss, und mehr Stoffe gelangen zwischen den Zellen hindurch.

gesicherte Physiologie · Quelle 4

Cofaktoren dieses Weges

Calcium — Botenstoff im Zellinneren; zusammen mit der Proteinkinase C bestimmt es, wie die Verbindungsstellen gebaut sind Quelle 7, 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Calcium (intrazellulär)
Diacylglycerol — Fett-Botenstoff, der die Proteinkinase C aus ihrer Selbsthemmung löst und so das Lockern der Verbindungen anstößt Quelle 6
ATP — Phosphat-Spender der Proteinkinase C; im Aktin-Gerüst sitzt es ebenfalls gebunden; ohne ATP keine Phosphorylierung Quelle 6, 8
Magnesium — Bindet zusammen mit ATP im Aktin, dem Gerüst unter den Verbindungsstellen; nötig für den Aufbau der Aktin-Fäden Quelle 8Im ORY-Katalog als Laborwert: Magnesium

Quellen

Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev 2011 · PubMed 21248165
Tripathi A, Lammers KM, Goldblum S et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 · PubMed 19805376
Sturgeon C, Fasano A. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue Barriers 2016 · PubMed 28123927
Zihni C, Mills C, Matter K et al. Tight junctions: from simple barriers to multifunctional molecular gates. Nat Rev Mol Cell Biol 2016 · PubMed 27353478
Scheffler L, Crane A, Heyne H et al. Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family. Front Endocrinol (Lausanne) 2018 · PubMed 29459849
Newton AC. Protein kinase C: perfectly balanced. Crit Rev Biochem Mol Biol 2018 · PubMed 29513138
Denker BM, Nigam SK. Molecular structure and assembly of the tight junction. Am J Physiol 1998 · PubMed 9458817
Kabsch W, Holmes KC. The actin fold. FASEB J 1995 · PubMed 7781919