Nitrosativer Stress: der Weg im Körper · Biomarker & Laboranalyse

Diese Seite zeigt den biochemischen Weg hinter dem Laborwert Nitrotyrosin: welche Stationen aufeinander folgen, welche Enzyme den Schritt machen und welche Cofaktoren sie dafür brauchen. Jede Aussage hat eine Quelle. Die Seite beschreibt allgemeines Lehrbuchwissen und sagt nichts über einen einzelnen Menschen.

Kurz erklärt

Nitrosativer Stress bezeichnet Reaktionen von Stickstoffmonoxid und seinen Folgeprodukten mit Eiweißen. Trifft NO auf Superoxid, entsteht Peroxynitrit, das an Tyrosin-Bausteinen 3-Nitrotyrosin hinterlässt. Die Markierung kann die Arbeit von Eiweißen verändern.

9 Stationen · 7 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

L-Arginin → Stickstoffmonoxid NO-Synthase · BH4, Häm, NADPH, O₂ Die NO-Synthasen bauen Arginin mit Sauerstoff zu Stickstoffmonoxid und Citrullin um. Sie brauchen dafür NADPH, Häm-Eisen und den Cofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4). NO wirkt als Signalstoff, etwa in Gefäßen und Nerven. Mit Superoxid bildet NO Peroxynitrit. Quelle 1, 2↕ beides, je nach Menge In kleinen Mengen ist NO ein Signalstoff in Gefäßen und Nerven. Trifft es auf Superoxid, reagiert es mit diesem zu Peroxynitrit; wie viel NO und Superoxid zusammentreffen, entscheidet, welcher Weg überwiegt. gesicherte Physiologie Quelle 1, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bilden Zellen viel NO und liegt zugleich Superoxid vor, entsteht mehr Peroxynitrit, und an Eiweißen bleibt mehr 3-Nitrotyrosin zurück.

zu wenig — Entsteht wenig NO, kommt weniger Signal in Gefäßen und Nerven an; Superoxid wird dann überwiegend von den Superoxid-Dismutasen umgesetzt statt von NO abgefangen.

in Studien beobachtet · Quelle 3
Stickstoffmonoxid → Peroxynitrit · Superoxid (O₂•⁻) Trifft NO auf das Superoxid-Radikal, verbinden sich beide fast bei jeder Begegnung zu Peroxynitrit. Superoxid entsteht in Mitochondrien und durch NADPH-Oxidasen der Abwehrzellen. Es oxidiert Schwefelgruppen und Metallzentren. Quelle 3, 7↓ zehrt Peroxynitrit ist ein starkes Oxidationsmittel: Es oxidiert Schwefelgruppen in Eiweißen und reagiert mit Metallzentren. Über Kohlendioxid setzt es Radikale frei, die Tyrosin nitrieren. gesicherte Physiologie Quelle 3, 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht mehr Peroxynitrit, als Peroxiredoxine und Glutathionperoxidasen abfangen, erreichen mehr Radikale Eiweiße und Fette; in Zellkultur stört das die Arbeit der Mitochondrien.

zu wenig — Entsteht wenig Peroxynitrit, fallen an Eiweißen kaum Nitrierungen an; Abwehrzellen nutzen dann auch weniger von diesem Oxidationsmittel gegen Mikroorganismen.

in Studien beobachtet · Quelle 3, 5
Peroxynitrit → Radikalpaar · Kohlendioxid (CO₂) Peroxynitrit reagiert im Körper meist zuerst mit Kohlendioxid. Das entstehende Zwischenprodukt zerfällt in zwei Radikale: Stickstoffdioxid und das Carbonat-Radikal. Beide verändern Eiweiße in nächster Nähe. Quelle 3, 4↓ zehrt Stickstoffdioxid und das Carbonat-Radikal sind kurzlebig und reagieren in nächster Nähe: Sie entreißen Tyrosin und anderen Bausteinen Elektronen und verändern so Eiweiße. gesicherte Physiologie Quelle 3, 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entstehen viele Radikalpaare, werden mehr Tyrosin-Bausteine nitriert; ein Teil der Radikale wird zuvor von Glutathion und anderen Antioxidantien abgefangen.

zu wenig — Ist wenig Kohlendioxid zur Stelle, entsteht weniger Radikalpaar; Peroxynitrit reagiert dann häufiger unmittelbar mit Schwefelgruppen und Metallzentren.

in Studien beobachtet · Quelle 3, 4
Radikalpaar → 3-Nitrotyrosin · Tyrosin im Eiweiß Das Carbonat-Radikal entreißt der Aminosäure Tyrosin ein Elektron; an das entstandene Tyrosyl-Radikal hängt sich Stickstoffdioxid. Übrig bleibt 3-Nitrotyrosin, eine dauerhafte Markierung am Eiweiß. Sie kann die Arbeit des Eiweißes verändern. Quelle 4, 3↓ zehrt Die Nitrogruppe verändert Ladung und Form des Tyrosins. Je nach Eiweiß kann das dessen Arbeit hemmen oder umlenken und verhindern, dass an dieser Stelle eine Phosphatgruppe angehängt wird. in Studien beobachtet Quelle 3, 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Sammelt sich 3-Nitrotyrosin in Eiweißen an, arbeiten mehr der betroffenen Eiweiße verändert, und mehr markierte Eiweiße gehen in den Abbau.

zu wenig — Entsteht wenig 3-Nitrotyrosin, bleiben die Tyrosin-Bausteine frei für ihre übliche Rolle, etwa als Stelle für Phosphatgruppen.

in Studien beobachtet · Quelle 3, 4
Freies 3-Nitrotyrosin → NHPA Über Zwischenstufen entsteht daraus 3-Nitro-4-hydroxyphenylessigsäure. Sie ist das Hauptabbauprodukt von freiem Nitrotyrosin. In dieser Form verlässt der Großteil den Körper. Quelle 6↓ zehrt Der Umbau zu NHPA überführt freies Nitrotyrosin in eine Form, die die Niere ausscheidet. So verlässt der größte Teil den Körper nicht als Nitrotyrosin. in Studien beobachtet Quelle 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Fällt viel NHPA an, stammt es nicht nur aus Nitrotyrosin: In Studien entsteht es auch durch Nitrierung von körpereigener para-Hydroxyphenylessigsäure.

zu wenig — Wird wenig Nitrotyrosin zu NHPA umgebaut, verlässt ein größerer Anteil den Körper unverändert als Nitrotyrosin.

in Studien beobachtet · Quelle 6
NHPA → Ausscheidung im Urin Die Niere gibt NHPA und einen kleineren Anteil unverändertes Nitrotyrosin in den Urin ab. Damit verlassen die Abbauprodukte den Körper. Quelle 6↓ zehrt Mit dem Urin verlassen NHPA und Nitrotyrosin den Körper. Damit endet der Weg der Nitrierung; die Stoffe nehmen an keiner weiteren Reaktion teil. in Studien beobachtet Quelle 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Fällt mehr Nitrotyrosin an, gibt die Niere mehr NHPA und unverändertes Nitrotyrosin in den Urin ab.

zu wenig — Fällt wenig Nitrotyrosin an, gibt die Niere entsprechend wenig NHPA und Nitrotyrosin in den Urin ab.

in Studien beobachtet · Quelle 6

Weitere Stationen

L-Arginin — Aminosäure L-Arginin ist der Ausgangsstoff für Stickstoffmonoxid. Aus ihm stammt das Stickstoffatom, das später im Molekül steckt. Die NO-Synthase setzt es zu NO und Citrullin um. Quelle 1↑ liefert Arginin ist der einzige Ausgangsstoff der NO-Synthasen: Sie oxidieren eines seiner Stickstoffatome zu NO, übrig bleibt Citrullin. Ohne Arginin entsteht auf diesem Weg kein NO. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Liegt viel Arginin vor, ist die NO-Synthase mit ihrem Ausgangsstoff bereits weitgehend versorgt; wie viel NO entsteht, bestimmen dann vor allem Calcium und BH4.

zu wenig — Ist wenig Arginin in der Zelle, kann die NO-Synthase den Sauerstoff nicht vollständig umsetzen; in Studien gibt sie dann, wie bei knappem BH4, vermehrt Superoxid ab.

in Studien beobachtet · Quelle 1, 2
Nitrit — abgefangenes Peroxynitrit Peroxiredoxine und Glutathionperoxidasen nehmen Peroxynitrit ein Sauerstoffatom ab. Es entsteht Nitrit, das weiter zu Nitrat umgesetzt und über die Niere ausgeschieden wird. So erreicht weniger Peroxynitrit die Eiweiße. Quelle 5↓ zehrt Peroxiredoxine und Glutathionperoxidasen fangen Peroxynitrit ab, bevor es Tyrosin nitriert. Dafür verbrauchen sie Elektronen aus Thioredoxin und Glutathion. in Studien beobachtet Quelle 5
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Fangen die Peroxidasen viel Peroxynitrit ab, werden mehr Thioredoxin und Glutathion oxidiert, die die Zelle mit NADPH wieder reduzieren muss.

zu wenig — Ist wenig Selen oder Glutathion da, fangen die Glutathionperoxidasen weniger Peroxynitrit ab, und mehr davon erreicht die Tyrosin-Bausteine der Eiweiße.

in Studien beobachtet · Quelle 5
Freies 3-Nitrotyrosin — nach dem Eiweißabbau Werden markierte Eiweiße im Proteasom und in Lysosomen zerlegt, wird 3-Nitrotyrosin als einzelne Aminosäure frei. In diese Eiweiße wieder eingebaut wird es nicht. So verlässt die Markierung den Eiweißbestand. Quelle 6, 3↓ zehrt Mit dem Abbau markierter Eiweiße entfernt die Zelle die Nitrierung aus ihrem Eiweißbestand. Das frei gewordene 3-Nitrotyrosin wird nicht wieder verwendet, sondern weiter abgebaut. in Studien beobachtet Quelle 6, 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Werden viele markierte Eiweiße abgebaut, fällt mehr freies 3-Nitrotyrosin an, und es entsteht mehr NHPA.

zu wenig — Werden markierte Eiweiße langsam abgebaut, bleibt 3-Nitrotyrosin länger in den Eiweißen gebunden, und es wird weniger davon frei.

in Studien beobachtet · Quelle 6, 3

Cofaktoren dieses Weges

Arginin — Ausgangsstoff der NO-Synthasen; aus ihm stammt das Stickstoffatom des NO; Arginin wird dabei zu Citrullin Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Arginin
Tetrahydrobiopterin (BH4) — Cofaktor der NO-Synthasen; ohne ihn geben sie Superoxid statt NO ab; Superoxid und NO bilden Peroxynitrit Quelle 2
Eisen — Zentralatom des Häms im sauerstoffbindenden Teil der NO-Synthasen; dort bindet und aktiviert es Sauerstoff Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
NADPH — Elektronenquelle der NO-Synthasen und der NADPH-Oxidasen; die Oxidasen bilden damit Superoxid Quelle 1, 7
FAD und FMN — Leiten im Reduktase-Teil der NO-Synthase Elektronen vom NADPH zum Häm für die NO-Bildung Quelle 1
Calcium — Bindet an Calmodulin; erst dieser Komplex setzt die NO-Synthasen in Gang; so entsteht NO bei Bedarf Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Calcium (intrazellulär)
Selen — Baustein der Glutathionperoxidasen, die Peroxynitrit ein Sauerstoffatom abnehmen; daraus wird Nitrit Quelle 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Selen
Glutathion — Liefert den Glutathionperoxidasen die Elektronen für diesen Schritt; dabei wird es selbst oxidiert Quelle 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Glutathion (GSH)

Quellen

Andrew PJ, Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases. Cardiovasc Res 1999 · PubMed 10690324
Tejero J, Stuehr D. Tetrahydrobiopterin in nitric oxide synthase. IUBMB Life 2013 · PubMed 23441062
Ferrer-Sueta G, Campolo N, Trujillo M et al. Biochemistry of Peroxynitrite and Protein Tyrosine Nitration. Chem Rev 2018 · PubMed 29400454
Bartesaghi S, Radi R. Fundamentals on the biochemistry of peroxynitrite and protein tyrosine nitration. Redox Biol 2018 · PubMed 29154193
Trujillo M, Ferrer-Sueta G, Radi R. Peroxynitrite detoxification and its biologic implications. Antioxid Redox Signal 2008 · PubMed 18500925
Mani AR, Pannala AS, Orie NN et al. Nitration of endogenous para-hydroxyphenylacetic acid and the metabolism of nitrotyrosine. Biochem J 2003 · PubMed 12797864
Babior BM. NADPH oxidase. Curr Opin Immunol 2004 · PubMed 14734109