Metamizol: der Weg im Körper

Metamizol ist Teil des Weges „Metamizol“. Diese Seite zeigt den ganzen Weg; die Station von Metamizol ist hervorgehoben.

Hier steht dieser Laborwert: Metamizol — noch nicht die wirksame Form. Metamizol wird geschluckt und ist selbst noch nicht die Form, die wirkt. Es gehört zu den Pyrazolonen und ist ein Prodrug — eine Vorstufe, aus der die wirksame Form erst im Körper entsteht. Am Enzym wirkt es selbst nicht. Quelle 1, 2

Kurz erklärt

Metamizol ist ein Pyrazolon und selbst noch nicht wirksam. Im Körper zerfällt es ohne Enzym zu 4-Methylaminoantipyrin; dieses greift am Häm-Eisen der Cyclooxygenase an. Beschrieben ist eher eine Umlenkung der Bildung als ein vollständiges Anhalten. So entsteht weniger PGE₂.

Worum es geht

Metamizol ist ein Prodrug: Was geschluckt wird, ist noch nicht die Form, die wirkt. Drei Dinge unterscheiden seinen Weg von dem anderer Hemmstoffe der Cyclooxygenase:

Der Zerfall zur wirksamen Form braucht kein Enzym. Metamizol zerfällt in Wasser von selbst zu 4-Methylaminoantipyrin (MAA); erst dieses Molekül geht ins Blut über.
Der weitere Umbau läuft über CYP-Enzyme und über die N-Acetyltransferase 2. Wie schnell er läuft, ist in der Erbanlage angelegt und von Mensch zu Mensch verschieden.
Am Enzym setzt MAA nicht im Kanal für die Fettsäure an. Es bildet feste Verbindungen mit dem Häm und verändert den Oxidationszustand des Eisens, das die Reaktion der Cyclooxygenase startet.

Der Mechanismus ist nicht abschließend geklärt. Die Übersichtsarbeiten beschreiben, dass die Abbauprodukte die Bildung der Prostaglandine eher umlenken als vollständig anhalten, und nennen neben der Cyclooxygenase weitere Ansatzpunkte im Nervensystem; welchen Anteil sie haben, ist offen. Ein Nährstoff, dessen Aufnahme dieser Wirkstoff verändert, ist nicht beschrieben — berührt wird der Weg der Arachidonsäure und das Häm-Eisen des Enzyms, das sie umbaut.

Was das im Einzelfall bedeutet, hängt von vielen Dingen ab und gehört in ein Gespräch mit einer Ärztin, einem Arzt oder einer Heilpraktikerin.

Quelle 1, 2, 3, 6, 7

11 Stationen · 10 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Metamizol → 4-Methylaminoantipyrin · Wasser Schon vor der Aufnahme zerfällt Metamizol in Wasser zu 4-Methylaminoantipyrin, kurz MAA. Dieser Zerfall braucht kein Enzym; er läuft von selbst ab. Erst MAA geht ins Blut über. MAA greift am Häm-Eisen der Cyclooxygenase an. Quelle 1, 2↓ zehrt MAA ist die Hauptform, die wirkt: In Zellversuchen greift es am Häm-Eisen der Cyclooxygenase an und lenkt die Bildung der Prostaglandine um. Die Wirkung hält an, solange MAA im Blut kreist. in Studien beobachtet Quelle 3, 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Liegt viel MAA vor, wird ein größerer Teil der Cyclooxygenase-Aktivität gedämpft; in Zellversuchen sinkt dann die Bildung von Prostaglandin E₂ deutlich.

zu wenig — Liegt wenig MAA vor, bleibt das Häm-Eisen überwiegend im oxidierten Zustand, und die Cyclooxygenase arbeitet weitgehend ungehindert weiter.

in Studien beobachtet · Quelle 3
4-Methylaminoantipyrin → 4-Aminoantipyrin CYP2C19 In der Leber nimmt CYP2C19 dem MAA die Methylgruppe ab; es entsteht 4-Aminoantipyrin (AA). Ein anderer Teil des MAA wird zu 4-Formylaminoantipyrin umgebaut, einem Endprodukt. Auch AA bindet an das Häm der Cyclooxygenase. Quelle 1, 4↓ zehrt AA bindet ebenfalls an das Häm der Cyclooxygenase. Da es aus MAA entsteht und erst später abgebaut wird, trägt es die Wirkung weiter, wenn MAA bereits sinkt. in Studien beobachtet Quelle 3, 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Arbeitet CYP2C19 rasch, entsteht mehr AA aus MAA; die Wirkung verteilt sich dann stärker auf diese zweite wirksame Form.

zu wenig — Arbeitet CYP2C19 langsam, etwa bei erblichen Varianten, bleibt mehr MAA länger bestehen, und es entsteht weniger AA.

in Studien beobachtet · Quelle 4
4-Aminoantipyrin → 4-Acetylaminoantipyrin NAT2 · Acetyl-CoA Die N-Acetyltransferase 2 hängt eine Acetylgruppe an AA; sie stammt aus Acetyl-CoA. Wie rasch dieser Schritt läuft, ist in der Erbanlage angelegt und von Mensch zu Mensch verschieden. Am Enzym wirkt AAA nicht mehr. Quelle 1, 4, 5↓ zehrt Mit der Acetylgruppe verliert AA seine Wirkung am Enzym; AAA ist ein Endprodukt, das nur noch ausgeschieden wird. NAT2 entzieht dem Weg so wirksame Form. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Acetyliert NAT2 rasch, wird AA schnell zu AAA umgebaut; im Blut liegt dann mehr AAA und weniger AA vor.

zu wenig — Acetyliert NAT2 langsam, bleibt AA länger im Blut, und mehr davon steht am Häm der Cyclooxygenase bereit.

in Studien beobachtet · Quelle 5, 4
4-Acetylaminoantipyrin → Ausscheidung Die vier Abbauprodukte verlassen den Körper überwiegend mit dem Harn. Der unveränderte Ausgangsstoff ist im Blut praktisch nicht nachzuweisen. Damit endet ihre Wirkung. Quelle 1↓ zehrt Über die Nieren verlassen die Abbauprodukte den Körper; damit endet ihre Wirkung am Enzym endgültig. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Scheiden die Nieren zügig aus, verlassen die Abbauprodukte den Körper rasch, und ihr Anteil im Blut sinkt entsprechend schneller.

zu wenig — Scheiden die Nieren langsamer aus, bleiben die Abbauprodukte länger im Blut, weil der Harn ihr Hauptweg aus dem Körper ist.

gesicherte Physiologie · Quelle 1
In der Zellmembran → Freie Arachidonsäure cPLA2 · Calcium Steigt das Calcium in der Zelle, wandert die Phospholipase cPLA2 an die Membran und schneidet Arachidonsäure heraus. Erst als freies Molekül wird sie weiter umgebaut. Ohne freie Fettsäure ruht die Cyclooxygenase. Quelle 7↑ liefert Freie Arachidonsäure ist der Ausgangsstoff, den die Cyclooxygenase braucht. Ohne Reiz und Calcium wird kaum etwas frei, und der Weg ruht. gesicherte Physiologie Quelle 7, 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel Arachidonsäure frei, setzt die Cyclooxygenase mehr davon um, sofern ihr Häm-Eisen aktiviert ist.

zu wenig — Wird wenig Arachidonsäure frei, bleibt die Cyclooxygenase ohne Ausgangsstoff, und es entstehen kaum Prostaglandine, auch wenn das Enzym arbeitsbereit ist.

gesicherte Physiologie · Quelle 6, 7
Freie Arachidonsäure → PGH₂ COX-1 und COX-2 · Häm-Eisen, Sauerstoff Die Cyclooxygenase baut Sauerstoff ein und formt einen Ring; so entsteht PGG₂. Der Peroxidase-Teil desselben Enzyms, ein Häm mit Eisen, macht daraus PGH₂ — die Vorstufe der Prostaglandine und des Thromboxans. Die Zelle bestimmt das Endprodukt. Quelle 6, 3↑ liefert PGH₂ ist kurzlebig und wird sofort weiterverteilt: Welche Synthase eine Zelle trägt, entscheidet, ob daraus Prostaglandin E₂, Thromboxan A₂ oder ein anderes Prostanoid wird. gesicherte Physiologie Quelle 6, 8
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht viel PGH₂, setzen die nachgeschalteten Synthasen mehr davon um; wo COX-2 und mPGES-1 gemeinsam gebildet werden, wie im Entzündungsgewebe, entsteht vor allem Prostaglandin E₂.

zu wenig — Entsteht wenig PGH₂, bekommen alle nachgeschalteten Synthasen weniger Ausgangsstoff; Prostaglandine und Thromboxan nehmen gemeinsam ab.

gesicherte Physiologie · Quelle 6, 8
PGH₂ → Prostaglandin E₂ PGE-Synthasen · Glutathion Gewebeeigene Synthasen machen aus PGH₂ die einzelnen Prostaglandine. Die mikrosomale PGE-Synthase-1 braucht dafür Glutathion. Es weitet Gefäße und macht Nervenenden empfindlicher. Quelle 8↑ liefert Prostaglandin E₂ wirkt über EP-Empfänger: Es weitet Gefäße, macht Nervenenden empfindlicher und stellt im Gehirn den Sollwert der Körpertemperatur höher. gesicherte Physiologie Quelle 8
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Liegt viel Prostaglandin E₂ vor, wie bei einem Entzündungsreiz, reagieren Nervenenden schon auf schwächere Reize, und die Körpertemperatur wird höher eingestellt.

zu wenig — Liegt wenig Prostaglandin E₂ vor, reagieren Nervenenden erst auf stärkere Reize, und der Sollwert der Körpertemperatur bleibt auf seiner Grundeinstellung.

gesicherte Physiologie · Quelle 8
PGH₂ → Thromboxan A₂ Thromboxan-Synthase In Blutplättchen baut die Thromboxan-Synthase PGH₂ zu Thromboxan A₂ um. Dieser Weg läuft dort über COX-1. Es zerfällt nach kurzer Zeit zu unwirksamem Thromboxan B₂. Quelle 6↑ liefert Thromboxan A₂ lässt Blutplättchen ihre Form ändern und aneinander haften und verengt Gefäße. Es ist kurzlebig und zerfällt rasch zu unwirksamem Thromboxan B₂. gesicherte Physiologie Quelle 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Bilden die Blutplättchen viel Thromboxan A₂, ziehen sie weitere Plättchen heran, und die Gefäße verengen sich an dieser Stelle stärker.

zu wenig — Bilden die Blutplättchen wenig Thromboxan A₂, haften sie langsamer aneinander, und eine kleine Verletzung der Gefäßwand schließt sich langsamer.

gesicherte Physiologie · Quelle 6

Weitere Stationen

Metamizol — noch nicht die wirksame Form Metamizol wird geschluckt und ist selbst noch nicht die Form, die wirkt. Es gehört zu den Pyrazolonen und ist ein Prodrug — eine Vorstufe, aus der die wirksame Form erst im Körper entsteht. Am Enzym wirkt es selbst nicht. Quelle 1, 2↑ liefert Metamizol ist der Vorrat, aus dem die wirksamen Formen entstehen: Es zerfällt rasch und vollständig zu MAA und setzt selbst nicht am Enzym an. gesicherte Physiologie Quelle 1, 2
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Kommt viel Metamizol an, entsteht entsprechend viel MAA, denn der Zerfall läuft ohne Enzym ab, und keine Enzymkapazität begrenzt ihn.

zu wenig — Kommt wenig Metamizol an, entsteht wenig MAA, und die Cyclooxygenase bleibt weitgehend unbeeinflusst; der Ausgangsstoff selbst wirkt nicht am Enzym.

gesicherte Physiologie · Quelle 1, 3
Häm der Cyclooxygenase — Eisen im Peroxidase-Teil MAA und AA bilden feste Verbindungen mit dem Häm und setzen Fe³⁺ zu Fe²⁺ um. Sie greifen damit an dem Eisen an, das die Reaktion der Cyclooxygenase in Gang setzt — nicht im Kanal für die Fettsäure. Ohne diesen Startschritt ruht die Cyclooxygenase. Quelle 3, 6↑ liefert Das Häm-Eisen im Peroxidase-Teil startet die Reaktion: Über eine kleine Menge Peroxid entsteht ein Radikal, mit dem die Cyclooxygenase die Arachidonsäure angreift. gesicherte Physiologie Quelle 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist viel Häm-Eisen aktiviert, laufen viele Cyclooxygenasen an, und es entsteht reichlich PGG₂ und PGH₂.

zu wenig — Versetzen MAA oder AA das Häm-Eisen in den Fe²⁺-Zustand, fällt in Zellversuchen der Startschritt aus; die Cyclooxygenase setzt dann weniger Arachidonsäure um.

in Studien beobachtet · Quelle 3, 6
In der Zellmembran — Arachidonsäure eingebaut Arachidonsäure liegt zum größten Teil in den Phospholipiden der Zellmembranen, meist an der mittleren Position des Glycerin-Gerüsts. Dort bleibt sie, bis ein Reiz die Zelle erreicht. Die Membran ist ihr Vorrat. Quelle 7↑ liefert Die Membran ist der Vorrat: Erst ein Reiz macht Arachidonsäure für die Cyclooxygenase verfügbar. Gebildet wird sie aus Linolsäure, oder sie stammt direkt aus der Nahrung. gesicherte Physiologie Quelle 7, 9
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Liegt viel Arachidonsäure in den Membranen, kann ein Reiz entsprechend viel davon freisetzen; der Cyclooxygenase steht dann mehr Ausgangsstoff zur Verfügung.

zu wenig — Liegt wenig Arachidonsäure in den Membranen, wird bei einem Reiz weniger frei, und die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxan bleibt gering.

gesicherte Physiologie · Quelle 7

Was dieser Wirkstoff berührt

Eisen — Die wirksamen Abbauprodukte binden an das Häm der Cyclooxygenase und setzen dessen Fe³⁺ zu Fe²⁺ um; startet die Reaktion Quelle 3, 6
Arachidonsäure — Ausgangsstoff der Cyclooxygenase; aus ihr entsteht über PGH₂ die Reihe der Prostaglandine und das Thromboxan Quelle 6, 7

Was an diesen Schritten beteiligt ist

Calcium — Steigt es in der Zelle, wandert die Phospholipase cPLA2 an die Membran und löst Arachidonsäure heraus; startet den Weg Quelle 7
Glutathion — Die mikrosomale PGE-Synthase-1 braucht Glutathion, um PGH₂ zu Prostaglandin E₂ umzubauen; ohne Glutathion weniger PGE₂ Quelle 8
Linolsäure — Omega-6-Fettsäure aus der Nahrung, aus der über mehrere Schritte Arachidonsäure entsteht; Vorrat für die Membran Quelle 9
Acetyl-CoA — Liefert der N-Acetyltransferase 2 die Acetylgruppe, die sie an 4-Aminoantipyrin hängt; AAA wirkt nicht mehr am Enzym Quelle 5, 1

Was eine Übersichtsarbeit zusammenträgt

Für Metamizol gibt es keine US-Fachinformation: Der Stoff ist in den Vereinigten Staaten nicht als Arzneimittel zugelassen, DailyMed führt ihn nur als Rohstoff. Die Angaben stammen deshalb aus einer systematischen Übersichtsarbeit mit Metaanalyse — 79 Studien mit knapp 4.000 Erwachsenen, die den Stoff jeweils kürzer als zwei Wochen erhielten. Diese Arbeit zählt keine einzelnen Beschwerden aus; sie vergleicht nur, wie oft unerwünschte Ereignisse insgesamt gemeldet wurden.

So liest sich die Tabelle: Sie zählt keine einzelnen Beschwerden, sondern vergleicht Gruppen. In jeder Zeile steht, womit verglichen wurde und wie der Vergleich ausfiel. Eine eigene Spalte für ein Scheinpräparat gibt es deshalb nicht — das Scheinpräparat ist hier eine Zeile. Und „kein Unterschied gefunden“ heißt nicht „kein Unterschied vorhanden“: Bei dieser Zahl an Teilnehmern bleiben seltene Ereignisse unsichtbar.

	Verglichen mit	Unerwünschte Ereignisse insgesamt
Scheinpräparat	kein Unterschied gefunden
Paracetamol	kein Unterschied gefunden
Nichtsteroidale Entzündungshemmer	kein Unterschied gefunden
Opioide	seltener unter Metamizol (Verhältnis der Häufigkeiten 0,79)
Schwere Ereignisse, alle Vergleiche	nur wenige gemeldet, kein Unterschied
Agranulozytose oder Todesfälle	in diesen Studien nicht gemeldet

Die Arbeit hält fest, dass die ausgewerteten Studien überwiegend kurz und die Berichte von mittelmäßiger Qualität waren; für längere Anwendung fehlen aussagekräftige Studien. Als schwerste beschriebene Reaktion nennen die Übersichtsarbeiten die Agranulozytose, einen starken Rückgang bestimmter weißer Blutkörperchen. Sie trat in den ausgewerteten Studien nicht auf; wie häufig sie ist, lässt sich daraus nicht ableiten.

Quellen

Levy M, Zylber-Katz E, Rosenkranz B. Clinical pharmacokinetics of dipyrone and its metabolites. Clin Pharmacokinet 1995 · PubMed 7758252
Jasiecka A, Maślanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci 2014 · PubMed 24724493
Pierre SC, Schmidt R et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007 · PubMed 17435797
Martínez C, Andreu I et al. Gender and functional CYP2C and NAT2 polymorphisms determine the metabolic profile of metamizole. Biochem Pharmacol 2014 · PubMed 25241292
Hein DW, Millner LM. Arylamine N-acetyltransferase acetylation polymorphisms: paradigm for pharmacogenomic-guided therapy- a focused review. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2021 · PubMed 33094670
Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology. Annu Rev Biochem 2000 · PubMed 10966456
Leslie CC. Regulation of the specific release of arachidonic acid by cytosolic phospholipase A2. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004 · PubMed 15041029
Samuelsson B, Morgenstern R, Jakobsson PJ. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev 2007 · PubMed 17878511
Brenna JT, Kothapalli KSD. New understandings of the pathway of long-chain polyunsaturated fatty acid biosynthesis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2022 · PubMed 34937850
Kötter T, da Costa BR et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015 · PubMed 25875821

Ganzer Weg: Metamizol