Metamizol: der Weg im Körper

Diese Seite zeigt den biochemischen Weg des Wirkstoffs Metamizol: wo er im Körper ankommt, an welcher Stelle er eingreift und welche Schritte davon berührt werden. Jede Aussage hat eine Quelle. Die Seite beschreibt allgemeines Lehrbuchwissen und sagt nichts über einen einzelnen Menschen.

Kurz erklärt

Metamizol ist ein Pyrazolon und selbst noch nicht wirksam. Im Körper zerfällt es ohne Enzym zu 4-Methylaminoantipyrin; dieses greift am Häm-Eisen der Cyclooxygenase an. Beschrieben ist eher eine Umlenkung der Bildung als ein vollständiges Anhalten.

Worum es geht

Metamizol ist ein Prodrug: Was geschluckt wird, ist noch nicht die Form, die wirkt. Drei Dinge unterscheiden seinen Weg von dem anderer Hemmstoffe der Cyclooxygenase:

Der Zerfall zur wirksamen Form braucht kein Enzym. Metamizol zerfällt in Wasser von selbst zu 4-Methylaminoantipyrin (MAA); erst dieses Molekül geht ins Blut über.
Der weitere Umbau läuft über CYP-Enzyme und über die N-Acetyltransferase 2. Wie schnell er läuft, ist in der Erbanlage angelegt und von Mensch zu Mensch verschieden.
Am Enzym setzt MAA nicht im Kanal für die Fettsäure an. Es bildet feste Verbindungen mit dem Häm und verändert den Oxidationszustand des Eisens, das die Reaktion der Cyclooxygenase startet.

Der Mechanismus ist nicht abschließend geklärt. Die Übersichtsarbeiten beschreiben, dass die Abbauprodukte die Bildung der Prostaglandine eher umlenken als vollständig anhalten, und nennen neben der Cyclooxygenase weitere Ansatzpunkte im Nervensystem; welchen Anteil sie haben, ist offen. Ein Nährstoff, dessen Aufnahme dieser Wirkstoff verändert, ist nicht beschrieben — berührt wird der Weg der Arachidonsäure und das Häm-Eisen des Enzyms, das sie umbaut.

Was das im Einzelfall bedeutet, hängt von vielen Dingen ab und gehört in ein Gespräch mit einer Ärztin, einem Arzt oder einer Heilpraktikerin.

Quelle 1, 2, 3, 6, 7

11 Stationen · 10 Quellen

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Der Weg Schritt für Schritt

Metamizol → 4-Methylaminoantipyrin · Wasser Schon vor der Aufnahme zerfällt Metamizol in Wasser zu 4-Methylaminoantipyrin, kurz MAA. Dieser Zerfall braucht kein Enzym; er läuft von selbst ab. Erst MAA geht ins Blut über. Quelle 1, 2
4-Methylaminoantipyrin → 4-Aminoantipyrin CYP2C19 In der Leber nimmt CYP2C19 dem MAA die Methylgruppe ab; es entsteht 4-Aminoantipyrin (AA). Ein anderer Teil des MAA wird zu 4-Formylaminoantipyrin umgebaut, einem Endprodukt. Quelle 1, 4
4-Aminoantipyrin → 4-Acetylaminoantipyrin NAT2 · Acetyl-CoA Die N-Acetyltransferase 2 hängt eine Acetylgruppe an AA; sie stammt aus Acetyl-CoA. Wie rasch dieser Schritt läuft, ist in der Erbanlage angelegt und von Mensch zu Mensch verschieden. Quelle 1, 4, 5
4-Acetylaminoantipyrin → Ausscheidung Die vier Abbauprodukte verlassen den Körper überwiegend mit dem Harn. Der unveränderte Ausgangsstoff ist im Blut praktisch nicht nachzuweisen. Quelle 1
In der Zellmembran → Freie Arachidonsäure cPLA2 · Calcium Steigt das Calcium in der Zelle, wandert die Phospholipase cPLA2 an die Membran und schneidet Arachidonsäure heraus. Erst als freies Molekül wird sie weiter umgebaut. Quelle 7
Freie Arachidonsäure → PGH₂ COX-1 und COX-2 · Häm-Eisen, Sauerstoff Die Cyclooxygenase baut Sauerstoff ein und formt einen Ring; so entsteht PGG₂. Der Peroxidase-Teil desselben Enzyms, ein Häm mit Eisen, macht daraus PGH₂ — die Vorstufe der Prostaglandine und des Thromboxans. Quelle 6, 3
PGH₂ → Prostaglandin E₂ PGE-Synthasen · Glutathion Gewebeeigene Synthasen machen aus PGH₂ die einzelnen Prostaglandine. Die mikrosomale PGE-Synthase-1 braucht dafür Glutathion. Quelle 8
PGH₂ → Thromboxan A₂ Thromboxan-Synthase In Blutplättchen baut die Thromboxan-Synthase PGH₂ zu Thromboxan A₂ um. Dieser Weg läuft dort über COX-1. Quelle 6

Was dieser Wirkstoff berührt

Eisen — Die wirksamen Abbauprodukte binden an das Häm der Cyclooxygenase und setzen dessen Fe³⁺ zu Fe²⁺ um Quelle 3, 6
Arachidonsäure — Ausgangsstoff der Cyclooxygenase; aus ihr entsteht über PGH₂ die Reihe der Prostaglandine und das Thromboxan Quelle 6, 7

Was an diesen Schritten beteiligt ist

Calcium — Steigt es in der Zelle, wandert die Phospholipase cPLA2 an die Membran und löst Arachidonsäure heraus Quelle 7
Glutathion — Die mikrosomale PGE-Synthase-1 braucht Glutathion, um PGH₂ zu Prostaglandin E₂ umzubauen Quelle 8
Linolsäure — Omega-6-Fettsäure aus der Nahrung, aus der über mehrere Schritte Arachidonsäure entsteht Quelle 9
Acetyl-CoA — Liefert der N-Acetyltransferase 2 die Acetylgruppe, die sie an 4-Aminoantipyrin hängt Quelle 5, 1

Was eine Übersichtsarbeit zusammenträgt

Für Metamizol gibt es keine US-Fachinformation: Der Stoff ist in den Vereinigten Staaten nicht als Arzneimittel zugelassen, DailyMed führt ihn nur als Rohstoff. Die Angaben stammen deshalb aus einer systematischen Übersichtsarbeit mit Metaanalyse — 79 Studien mit knapp 4.000 Erwachsenen, die den Stoff jeweils kürzer als zwei Wochen erhielten. Diese Arbeit zählt keine einzelnen Beschwerden aus; sie vergleicht nur, wie oft unerwünschte Ereignisse insgesamt gemeldet wurden.

So liest sich die Tabelle: Sie zählt keine einzelnen Beschwerden, sondern vergleicht Gruppen. In jeder Zeile steht, womit verglichen wurde und wie der Vergleich ausfiel. Eine eigene Spalte für ein Scheinpräparat gibt es deshalb nicht — das Scheinpräparat ist hier eine Zeile. Und „kein Unterschied gefunden“ heißt nicht „kein Unterschied vorhanden“: Bei dieser Zahl an Teilnehmern bleiben seltene Ereignisse unsichtbar.

	Verglichen mit	Unerwünschte Ereignisse insgesamt
Scheinpräparat	kein Unterschied gefunden
Paracetamol	kein Unterschied gefunden
Nichtsteroidale Entzündungshemmer	kein Unterschied gefunden
Opioide	seltener unter Metamizol (Verhältnis der Häufigkeiten 0,79)
Schwere Ereignisse, alle Vergleiche	nur wenige gemeldet, kein Unterschied
Agranulozytose oder Todesfälle	in diesen Studien nicht gemeldet

Die Arbeit hält fest, dass die ausgewerteten Studien überwiegend kurz und die Berichte von mittelmäßiger Qualität waren; für längere Anwendung fehlen aussagekräftige Studien. Als schwerste beschriebene Reaktion nennen die Übersichtsarbeiten die Agranulozytose, einen starken Rückgang bestimmter weißer Blutkörperchen. Sie trat in den ausgewerteten Studien nicht auf; wie häufig sie ist, lässt sich daraus nicht ableiten.

Quellen

Levy M, Zylber-Katz E, Rosenkranz B. Clinical pharmacokinetics of dipyrone and its metabolites. Clin Pharmacokinet 1995 · PubMed 7758252
Jasiecka A, Maślanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci 2014 · PubMed 24724493
Pierre SC, Schmidt R et al. Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. Br J Pharmacol 2007 · PubMed 17435797
Martínez C, Andreu I et al. Gender and functional CYP2C and NAT2 polymorphisms determine the metabolic profile of metamizole. Biochem Pharmacol 2014 · PubMed 25241292
Hein DW, Millner LM. Arylamine N-acetyltransferase acetylation polymorphisms: paradigm for pharmacogenomic-guided therapy- a focused review. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2021 · PubMed 33094670
Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology. Annu Rev Biochem 2000 · PubMed 10966456
Leslie CC. Regulation of the specific release of arachidonic acid by cytosolic phospholipase A2. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004 · PubMed 15041029
Samuelsson B, Morgenstern R, Jakobsson PJ. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev 2007 · PubMed 17878511
Brenna JT, Kothapalli KSD. New understandings of the pathway of long-chain polyunsaturated fatty acid biosynthesis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2022 · PubMed 34937850
Kötter T, da Costa BR et al. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015 · PubMed 25875821