Organophosphate: der Weg im Körper · Biomarker & Laboranalyse

Diese Seite zeigt den biochemischen Weg der Substanz Organophosphate: wie sie in den Körper gelangt, welche Stationen sie durchläuft und welche Schritte sie berührt. Jede Aussage hat eine Quelle. Die Seite beschreibt allgemeines Lehrbuchwissen und sagt nichts über einen einzelnen Menschen.

Kurz erklärt

Organophosphate sind Ester der Phosphorsäure und werden als Insektizide eingesetzt. In der Leber entsteht aus ihnen die Oxon-Form, die an das aktive Zentrum der Acetylcholinesterase bindet. Das Enzym kann Acetylcholin dann nicht mehr spalten, und das Signal hält an.

9 Stationen · 6 Quellen

Grafik seitlich wischen

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

Organophosphat → Aufnahme Organophosphate gelangen über die Haut, die Atemwege und den Darm in den Körper. Sie lösen sich in Fett und durchdringen Zellmembranen. So gelangen sie rasch ins Blut. Quelle 1↑ liefert Weil sich Organophosphate in Fett lösen, bringen Haut, Atemwege und Darm sie rasch ins Blut und weiter in die Gewebe. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel aufgenommen, verteilt sich mehr davon auch im Fettgewebe, aus dem es langsam wieder freigesetzt wird.

zu wenig — Wird wenig aufgenommen, erreicht wenig die Leber, und die Mengen im Blut bleiben klein.

in Studien beobachtet · Quelle 1
Aufnahme → Umbau in der Leber Enzyme der Cytochrom-P450-Familie tauschen am Molekül das Schwefelatom gegen Sauerstoff. Beteiligt sind vor allem CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Dabei entsteht die reaktive Oxon-Form. Quelle 2, 4↑ liefert Die CYP-Enzyme bilden aus der Thio-Verbindung die Oxon-Form, die an Esterasen bindet; je nach Stoff spalten dieselben Enzyme einen Teil auch direkt in unwirksame Stücke. gesicherte Physiologie Quelle 2, 4
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Arbeiten die CYP-Enzyme rasch, entsteht in kurzer Zeit viel Oxon-Form, und mehr davon gelangt ins Blut.

zu wenig — Arbeiten sie langsam, etwa durch Unterschiede in den beteiligten CYP-Formen, entsteht weniger Oxon-Form, und mehr Ausgangsstoff bleibt erhalten.

in Studien beobachtet · Quelle 2, 4
Umbau in der Leber → Oxon-Form CYP-Enzyme · NADPH, Sauerstoff So entsteht die Oxon-Form. Sie bindet an das aktive Zentrum von Esterasen viel stärker als die Ausgangsverbindung. Sie besetzt vor allem die Acetylcholinesterase. Quelle 2, 1↓ zehrt Die Oxon-Form besetzt das aktive Zentrum von Esterasen, vor allem der Acetylcholinesterase, und schaltet sie ab; Carboxylesterasen binden einen Teil, bevor er die Nerven erreicht. gesicherte Physiologie Quelle 2, 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht mehr Oxon-Form, als PON1 und Carboxylesterasen abfangen, wird ein größerer Teil der Acetylcholinesterase besetzt.

zu wenig — Entsteht wenig Oxon-Form, fangen PON1 und die Carboxylesterasen sie weitgehend ab, bevor sie die Acetylcholinesterase erreicht.

gesicherte Physiologie · Quelle 1, 3
Oxon-Form → Spaltung durch PON1 Paraoxonase 1 (PON1) ist an HDL-Partikel im Blut gebunden und spaltet die Oxon-Form. In ihrem aktiven Zentrum sitzen zwei Calcium-Ionen. Auch Carboxylesterasen binden die Oxon-Form. Wie schnell, hängt auch von der Form des PON1-Gens ab. Quelle 4, 5, 1↓ zehrt PON1 spaltet die Oxon-Form im Blut, bevor sie die Acetylcholinesterase erreicht; wie schnell, hängt vom Stoff und von der Form des PON1-Gens ab. gesicherte Physiologie Quelle 4, 5, 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist die PON1-Aktivität hoch, wird mehr Oxon-Form im Blut gespalten; im Tiermodell bleibt die Acetylcholinesterase dann weniger besetzt.

zu wenig — Ist die PON1-Aktivität gering, etwa durch bestimmte Genformen, bleibt die Oxon-Form länger im Blut; im Tiermodell wird dann mehr Acetylcholinesterase besetzt.

in Studien beobachtet · Quelle 4
Spaltung durch PON1 → Dialkylphosphate PON1 · Calcium Bei der Spaltung entstehen Dialkylphosphate wie Dimethyl- und Diethylphosphat. Sie sind wasserlöslich und verlassen den Körper mit dem Urin. Sie wirken nicht mehr auf Esterasen. Quelle 6↓ zehrt Dialkylphosphate sind die Spaltstücke, mit denen der Phosphatteil den Körper über den Urin verlässt; sie wirken nicht mehr auf Esterasen. gesicherte Physiologie Quelle 6
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Wird viel Organophosphat gespalten, steigen die Dialkylphosphate im Urin innerhalb von Stunden bis Tagen an.

zu wenig — Wird wenig gespalten, erscheinen nur wenige Dialkylphosphate im Urin; ein Teil davon kann auch aus bereits zerfallenen Rückständen in der Nahrung stammen.

gesicherte Physiologie · Quelle 6
Acetylcholin → Cholin + Acetat Acetylcholinesterase Die Acetylcholinesterase spaltet Acetylcholin in Cholin und Acetat. Cholin wird in die Nervenzelle zurückgeholt und dort wieder zu Acetylcholin verbunden. Damit endet das Signal. Quelle 3↑ liefert Die Spaltung beendet das Signal und liefert Cholin zurück, aus dem die Nervenzelle neues Acetylcholin bildet. gesicherte Physiologie Quelle 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Entsteht viel Cholin, weil Acetylcholin rasch gespalten wird, holt die Nervenzelle es zurück und bildet daraus neues Acetylcholin.

zu wenig — Entsteht wenig Cholin, weil die Acetylcholinesterase besetzt ist, endet das Signal nicht, und die Nervenzelle erhält weniger Cholin zurück.

gesicherte Physiologie · Quelle 3

Weitere Stationen

Organophosphat — Ester der Phosphorsäure Organophosphate sind Ester der Phosphorsäure. Als Insektizide werden meist Thio-Verbindungen eingesetzt, die im Körper erst verändert werden. Erst die Leber macht daraus die reaktive Form. Quelle 1↑ liefert Die Thio-Verbindung selbst bindet nur schwach an Esterasen; sie liefert den Ausgangsstoff, aus dem in der Leber die reaktive Oxon-Form entsteht. gesicherte Physiologie Quelle 1
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Gelangt mehr Thio-Verbindung in den Körper, entsteht in der Leber mehr Oxon-Form, und ein größerer Teil erreicht die Acetylcholinesterase.

zu wenig — Gelangt wenig in den Körper, bilden die Leberenzyme wenig Oxon-Form, und PON1 und Carboxylesterasen fangen sie weitgehend ab.

gesicherte Physiologie · Quelle 1
Oxon am Enzym — Bindung an Serin Die Oxon-Form bindet an das Serin im aktiven Zentrum der Acetylcholinesterase. Das Enzym kann Acetylcholin danach nicht mehr spalten; der Botenstoff bleibt im synaptischen Spalt. Die Bindung löst sich nur sehr langsam. Quelle 3↓ zehrt Die Oxon-Form hängt eine Phosphatgruppe fest an das Serin der Acetylcholinesterase; die Bindung löst sich nur sehr langsam und kann mit der Zeit dauerhaft werden. gesicherte Physiologie Quelle 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Ist ein großer Teil der Acetylcholinesterase besetzt, bleibt Acetylcholin lange im synaptischen Spalt, und die Signale an Nerven, Muskeln und Drüsen halten an.

zu wenig — Ist nur ein kleiner Teil besetzt, spalten die freien Enzyme Acetylcholin weiter, und die Übertragung bleibt kurz.

gesicherte Physiologie · Quelle 3
Acetylcholin — Botenstoff an der Synapse Acetylcholin überträgt Signale an Nerven-, Muskel- und Drüsenzellen. Nach der Übertragung wird es im synaptischen Spalt gespalten. Wie lange es wirkt, bestimmt die Acetylcholinesterase. Quelle 3↑ liefert Acetylcholin liefert das Signal an Nerven-, Muskel- und Drüsenzellen; wie lange es wirkt, bestimmt vor allem die Acetylcholinesterase, die es im Spalt rasch spaltet. gesicherte Physiologie Quelle 3
⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

zu viel — Staut sich Acetylcholin im Spalt, bleiben seine Rezeptoren an Muskeln, Nerven und Drüsen dauernd angeregt; Muskeln zucken, und Drüsen geben vermehrt Sekret ab.

zu wenig — Ist wenig Acetylcholin da, werden seine Rezeptoren seltener angeregt, und Signale an Muskeln und Drüsen fallen schwächer aus.

gesicherte Physiologie · Quelle 3

Cofaktoren dieses Weges

Calcium — Zwei Calcium-Ionen im aktiven Zentrum der Paraoxonase 1, die die Oxon-Form spaltet; ohne Calcium keine Spaltung Quelle 5
HDL-Partikel (Träger von PON1) — Trägt PON1 im Blut: das Enzym ist an HDL-Partikel gebunden; so wirkt PON1 im Blut Quelle 4, 5Im ORY-Katalog als Laborwert: HDL-Cholesterin
NADPH — Liefert die Elektronen für die Cytochrom-P450-Reaktion, bei der die Oxon-Form entsteht; ohne NADPH keine Oxon-Form Quelle 2
Glutathion — Cofaktor der Glutathion-S-Transferasen, die einige Organophosphate abbauen; wird dabei verbraucht Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Glutathion (GSH)
Cholin — Baustein von Acetylcholin und Spaltprodukt der Acetylcholinesterase; die Nervenzelle holt es zurück Quelle 3
Sauerstoff — Wird beim Umbau in der Leber gegen das Schwefelatom des Moleküls getauscht Quelle 2

Quellen

Costa LG. Current issues in organophosphate toxicology. Clin Chim Acta 2006 · PubMed 16337171
Buratti FM, Volpe MT et al. CYP-specific bioactivation of four organophosphorothioate pesticides by human liver microsomes. Toxicol Appl Pharmacol 2003 · PubMed 12620367
Colović MB, Krstić DZ et al. Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology. Curr Neuropharmacol 2013 · PubMed 24179466
Furlong CE. Genetic variability in the cytochrome P450-paraoxonase 1 (PON1) pathway for detoxication of organophosphorus compounds. J Biochem Mol Toxicol 2007 · PubMed 17936934
Harel M, Aharoni A et al. Structure and evolution of the serum paraoxonase family of detoxifying and anti-atherosclerotic enzymes. Nat Struct Mol Biol 2004 · PubMed 15098021
Neves AP, Rosa ACS et al. Urinary dialkylphosphate metabolites in the assessment of exposure to organophosphate pesticides: from 2000 to 2022. Environ Monit Assess 2023 · PubMed 38049584